中國(guó)去勢(shì)抵抗性前列腺癌診治專家共識(shí)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專業(yè)委員會(huì)

●專家共識(shí)

中國(guó)去勢(shì)抵抗性前列腺癌診治專家共識(shí)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專業(yè)委員會(huì)

前列腺癌是歐美國(guó)家男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。而在中國(guó)，其發(fā)病率也逐年升高。據(jù)估計(jì)，2015年我國(guó)前列腺癌新發(fā)病例有60 300例，死亡病例約26 600例[2]。我國(guó)大多數(shù)前列腺癌患者在初診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。目前晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的一線治療方案仍然為內(nèi)分泌治療，但經(jīng)過(guò)中位時(shí)間為18～24個(gè)月的內(nèi)分泌治療，幾乎所有患者都將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。患者一旦進(jìn)入CRPC階段，預(yù)后一般較差。自從2004年多西他賽被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CRPC，已經(jīng)有多種藥物在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可以有效地延長(zhǎng)CRPC患者的總體生存時(shí)間[3]。因此，如何正確地應(yīng)用目前的治療手段，為CRPC患者制定最佳的診療方案是擺在我們臨床醫(yī)師面前的重要問(wèn)題。我們組織專家撰寫(xiě)了本共識(shí)，希望幫助臨床醫(yī)師做出合理的臨床決策，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。

1 CRPC的定義

CRPC指持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。診斷CRPC應(yīng)同時(shí)具備以下2個(gè)條件：（1）血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平（＜1.7nmol/L）；（2）生化進(jìn)展：間隔1周或以上連續(xù)3次測(cè)量前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）上升，連續(xù)兩次較最低值升高50%以上，且PSA＞2μg/L；或影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。目前認(rèn)為，僅有癥狀進(jìn)展不足以診斷為CRPC。

2 CRPC的治療手段

2.1 新型內(nèi)分泌治療藥物

2.1.1 醋酸阿比特龍（abiraterone acetate） 醋酸阿比特龍是一種高效、選擇性、不可逆的CYP17酶抑制劑，能夠阻斷睪丸、腎上腺組織、前列腺組織中雄激素的合成[4]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是外周性水腫、低血鉀和高血壓。

2.1.2 恩雜魯胺（enzalutamide） 恩雜魯胺是第二代雄激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑[5]，能夠抑制雄激素受體核易位、轉(zhuǎn)錄結(jié)合及輔助活化因子的募集。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞和高血壓，癲癇發(fā)作的發(fā)生率為0.6%，主要發(fā)生于既往有癲癇病史的患者。

2.2 細(xì)胞毒性藥物

2.2.1 多西他賽（docetaxel） 多西他賽通過(guò)抑制微管解聚，減弱bcl-2和bcl-xL基因的表達(dá)促使腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制、疲勞、脫發(fā)、腹瀉、神經(jīng)病變和血管神經(jīng)性水腫。

2.2.2 卡巴他賽（cabazitaxel） 卡巴他賽是新一代的紫杉烷類藥物，在多西他賽抵抗的動(dòng)物模型中亦表現(xiàn)出抗腫瘤活性[7]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐和疲勞。

2.2.3 米托蒽醌（mitoxantrone） 米托蒽醌是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄與修復(fù)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、心臟毒性和骨髓抑制，其中骨髓抑制和心臟毒性為延遲性作用。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是不可逆的心肌病，并可能引起心力衰竭[8]。

2.2.4 雌莫司?。╡stramustine） 雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸鹽，可發(fā)揮雌激素的抗癌作用，同時(shí)通過(guò)抑制微管解聚并結(jié)合到核基質(zhì)發(fā)揮其細(xì)胞毒作用。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道毒性、乳房脹痛或男子女性型乳房、下肢水腫、血栓形成和心血管意外[9]。

2.3 免疫治療藥物 Sipuleucel-T是一種自體源性細(xì)胞免疫療法，可以調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括畏寒、發(fā)熱和頭疼，通常是暫時(shí)性的[10]。

2.4 骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物

2.4.1 唑來(lái)膦酸（zoledronic acid） 唑來(lái)膦酸通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活化和功能從而阻斷病理性骨溶解。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括貧血、發(fā)熱、肌肉痛及頜骨壞死[11]。

2.4.2233Ra233Ra能夠發(fā)射高能α射線，促使骨轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞雙鏈DNA斷裂。233Ra的3～4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率較低（中性粒細(xì)胞減少為3%，血小板減少癥為6%，貧血為13%）[12]。

2.4.3 地諾單抗（denosumab） 地諾單抗可以抑制破骨細(xì)胞RANKL的活性從而抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括低鈣血癥及下頜骨壞死[13]。應(yīng)用地諾單抗或唑來(lái)膦酸持續(xù)超過(guò)2年的患者，需要關(guān)注下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。

3 CRPC治療策略

3.1 不伴轉(zhuǎn)移的CRPC（M0期）

3.1.1 PSA倍增時(shí)間較快（＜8個(gè)月）的患者容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)每3～6個(gè)月行影像學(xué)檢查。對(duì)于PSA倍增時(shí)間較慢的患者（＞12個(gè)月），應(yīng)每6～12個(gè)月行影像學(xué)檢查。

3.1.2 推薦在定期評(píng)估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療?？筛鶕?jù)患者情況選用第一代抗雄激素藥物（氟他胺、比卡魯胺）、雌莫司汀、類固醇激素治療或抗雄激素撤退治療。

3.1.3 對(duì)于部分患者，在其充分知情的前提下可考慮實(shí)施局部治療手段，如減瘤性前列腺切除術(shù)[14]或針對(duì)前列腺的放療[15]。

3.2 無(wú)疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）

3.2.1 輕微疼痛定義 可被對(duì)乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。

3.2.2 治療手段

3.2.2.1 單純?nèi)?shì)的患者 加用或換用第一代抗雄激素藥物或皮質(zhì)類固醇類藥物，可使30%的患者出現(xiàn)一過(guò)性的PSA下降（證據(jù)級(jí)別3）。

3.2.2.2 已行聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者 暫停服用抗雄激素藥物，觀察抗雄激素治療撤藥反應(yīng)。

3.2.2.3 阿比特龍1 000mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于不伴有腹部器官轉(zhuǎn)移的無(wú)癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者，阿比特龍可明顯延長(zhǎng)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（16.5個(gè)月比8.3個(gè)月）。此外，阿比特龍能減緩疼痛的進(jìn)展，推遲化療和阿片類藥物的應(yīng)用，同時(shí)也能推遲體能狀況的惡化。研究結(jié)果最終提示，阿比特龍能夠?qū)⒖傮w生存時(shí)間延長(zhǎng)4.4個(gè)月[16]。

3.2.2.4 恩雜魯胺160mg（1次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，恩雜魯胺能降低81%的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，恩雜魯胺能改善各次要研究終點(diǎn)，包括推遲化療的應(yīng)用、推遲骨相關(guān)事件的出現(xiàn)、延長(zhǎng)PSA進(jìn)展時(shí)間、提高軟組織病灶反應(yīng)率（59%比5%）、提高PSA下降≥50%的患者比例（78%比4%）。恩雜魯胺還能減緩疼痛的進(jìn)展、推遲阿片類藥物的首次應(yīng)用及體能狀況的惡化[17]。

3.2.2.5 多西他賽75mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 與米托蒽醌相比，每3周給藥的多西他賽方案可延長(zhǎng)中位生存期（18.9個(gè)月比16.5個(gè)月）、改善疼痛癥狀（35%比22%）、提高生活質(zhì)量（22%比13%）[18-19]。應(yīng)用時(shí)機(jī)應(yīng)在與患者討論后決定，用藥方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及偏好個(gè)體化制定。每周給藥的米托蒽醌＋潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益，但可控制、緩解疾病，提高患者生活質(zhì)量（證據(jù)級(jí)別2）[20]。

3.3 伴有顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）

3.3.1 多西他賽75mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 證據(jù)同樣來(lái)源于多西他賽和米托蒽醌的隨機(jī)對(duì)照研究[8，18]。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果顯示，多西他賽組的PSA反應(yīng)率為70%、維持時(shí)間為5.6個(gè)月，患者的中位生存時(shí)間為27.8個(gè)月[21]。

3.3.2 阿比特龍1 000mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）或恩雜魯胺160mg（1次/d） 阿比特龍及恩雜魯胺的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中未入組顯著疼痛癥狀的患者，故作為可選治療方案（證據(jù)級(jí)別4）。

3.4 化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1期）

3.4.1 卡巴他賽25mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 針對(duì)先前接受過(guò)多西他賽化療的M1-CRPC，卡巴他賽治療的中位生存期優(yōu)于米托蒽醌（15.1個(gè)月比12.7個(gè)月）[22]。

3.4.2 阿比特龍1 000mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 與安慰劑聯(lián)合潑尼松的治療方案相比，阿比特龍聯(lián)合潑尼松可以延長(zhǎng)中位生存時(shí)間4.6個(gè)月（15.8個(gè)月比11.2個(gè)月）。次要研究終點(diǎn)也體現(xiàn)出阿比特龍的優(yōu)勢(shì)：中位PSA進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)（8.5個(gè)月比6.6個(gè)月），影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)（5.6個(gè)月比3.6個(gè)月），PSA下降程度≥50%的比例更高（29%比5.5%）[23]。

3.4.3 恩雜魯胺160mg（1次/d）（證據(jù)級(jí)別1） 與對(duì)照組相比，恩雜魯胺可延長(zhǎng)總生存期4.8個(gè)月（18.4個(gè)月比13.6個(gè)月）[5，24]。同時(shí)，PSA反應(yīng)率更高（54%比2%），軟組織病灶反應(yīng)率更高（29%比4%），中位PSA進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)（8.3個(gè)月比3.0個(gè)月），影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)（8.3個(gè)月比2.9個(gè)月），骨相關(guān)事件發(fā)生延遲（16.7個(gè)月比13.3個(gè)月）。

3.4.4 其他治療方案（生存獲益不明） 如果中斷多西他賽化療前評(píng)估化療有效，可以再次嘗試化療（證據(jù)級(jí)別4）。米托蒽醌聯(lián)合潑尼松可緩解前列腺癌引起的疼痛癥狀（證據(jù)級(jí)別2）。

3.5 特定病理類型的CRPC 一線雄激素剝奪治療無(wú)反應(yīng)，臨床或影像學(xué)進(jìn)展但PSA不升高的患者要考慮前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化或前列腺小細(xì)胞癌?？梢钥紤]行病灶穿刺活檢明確診斷。對(duì)這些患者可以采取聯(lián)合化療方案，如順鉑聯(lián)合依托泊苷、卡鉑聯(lián)合依托泊苷[25]。

3.6 體能狀態(tài)差的M1-CRPC 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定的體能狀態(tài)評(píng)分常被用于腫瘤患者的分類。通常體能狀態(tài)評(píng)分≤1的腫瘤患者能夠耐受上述治療，而體能狀態(tài)評(píng)分≥2的患者則很難從上述治療中受益。因此，針對(duì)體能狀態(tài)差的M1-CRPC患者，推薦以下的治療方案。

3.6.1 未接受過(guò)多西他賽化療

3.6.1.1 阿比特龍1 000mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5mg（2次/d）或恩雜魯胺160mg（1次/d）（證據(jù)級(jí)別3） 雖然阿比特龍或恩雜魯胺的臨床研究中僅納入體能狀況好的患者[16-17]，但專家委員會(huì)認(rèn)為阿比特龍或恩雜魯胺在體能狀況差患者中的耐受性優(yōu)于化療，是較合理的選擇。

3.6.1.2 由腫瘤導(dǎo)致的體能狀況差 既往體健，但由于腫瘤在骨骼或?qū)嵸|(zhì)器官迅速進(jìn)展，導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、虛弱、體重下降的患者可嘗試多西他賽或米托蒽醌化療，然而必須關(guān)注治療劑量和毒性不良反應(yīng)（證據(jù)級(jí)別4）。

3.6.1.3 由骨痛導(dǎo)致體能狀態(tài)差的M1-CRPC患者在體能狀態(tài)評(píng)分低、單純骨轉(zhuǎn)移伴骨痛的CRPC患者中，223Ra可延長(zhǎng)患者的生存期[26]。如果體能狀態(tài)評(píng)分差是由骨痛引起，應(yīng)用223Ra治療或可使此類患者受益（證據(jù)級(jí)別4）。

3.6.2 曾接受過(guò)多西他賽化療 可采用最佳支持治療、阿比特龍、恩雜魯胺或放射性核素治療（證據(jù)級(jí)別4）。

3.7 骨相關(guān)治療

3.7.1 延長(zhǎng)生存期的治療 對(duì)于僅有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，推薦每4周1次223Ra治療，共6個(gè)療程[26]。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，相對(duì)于安慰劑組，接受6個(gè)療程的每4周1次的223Ra治療能將總生存期延長(zhǎng)3.6個(gè)月（證據(jù)級(jí)別1）。

3.7.2 支持治療 每4周應(yīng)用地諾單抗120mg或唑來(lái)磷酸4mg預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生（證據(jù)級(jí)別1）。

相對(duì)于安慰劑，接受唑來(lái)膦酸治療的CRPC患者更少發(fā)生骨相關(guān)事件（38%比49%）。唑來(lái)膦酸也能延長(zhǎng)進(jìn)展至骨相關(guān)事件的中位時(shí)間（488d比321d）[27]。需要注意的是，對(duì)于基礎(chǔ)肌酐清除率＜30ml/min的患者，不能用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療。

相比于唑來(lái)膦酸療法，地諾單抗可明顯延長(zhǎng)骨相關(guān)事件的發(fā)生時(shí)間（20.7個(gè)月比17.1個(gè)月），但總體生存和無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。另外，應(yīng)用地諾單抗時(shí)無(wú)需根據(jù)患者腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整，但迄今并無(wú)在基礎(chǔ)肌酐清除率＜30ml/min的患者中應(yīng)用地諾單抗的研究。

3.7.3 姑息性放療 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶大多對(duì)放療敏感。針對(duì)特定病變部位的外照射放療可使絕大多數(shù)患者的疼痛出現(xiàn)部分或完全緩解。

對(duì)于有多處骨轉(zhuǎn)移灶的CRPC患者，采用全身89Sr放射性核素治療對(duì)于緩解癥狀可能有效，但有嚴(yán)重骨髓抑制和輸血依賴性的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

懷疑有脊髓壓迫，需要立即診斷和治療。治療方案有外科瘤體減滅術(shù)＋放療、內(nèi)固定術(shù)＋放療或放療＋類固醇治療[30]（證據(jù)級(jí)別1）。

3.8 可選治療

3.8.1 雌莫司丁和雌激素 一項(xiàng)前瞻性的臨床研究結(jié)果表明，使用雌莫司丁客觀反應(yīng)率約為18%，與安慰劑組相比第1個(gè)月PSA反應(yīng)率更高（47.5%比4.4%），但中位生存時(shí)間兩者無(wú)明顯差異[31]。雌激素PSA反應(yīng)率約為29%，臨床研究結(jié)果表明可以緩解部分骨痛癥狀，但會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[32]。

3.8.2 臨床試驗(yàn) 由于CRPC患者的長(zhǎng)期預(yù)后不佳，推薦患者積極參加新藥臨床實(shí)驗(yàn)。

4 參與本共識(shí)討論和審定的專家（按姓氏筆畫(huà)排序）

參與本共識(shí)討論和審定的專家（按姓氏筆畫(huà)排序）：王曉民（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）、鄧耀良（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、葉定偉（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、史本康（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、邢金春（廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、朱剛（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、朱紹興（浙江省腫瘤醫(yī)院）、朱耀（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、齊雋（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）、孫兆林（貴州省人民醫(yī)院）、李傳洪（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院）、李軍（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、何朝宏（河南省腫瘤醫(yī)院）、鄒青（江蘇省腫瘤醫(yī)院）、陳捷（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、鄭祥義（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、居正華（福建省腫瘤醫(yī)院）、胡志全（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、袁建林（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）、徐勇（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、高平生（寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院）、靳風(fēng)爍（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院）、廖洪（四川省腫瘤醫(yī)院）、潘鐵軍（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院）、魏少忠（湖北省腫瘤醫(yī)院）執(zhí)筆專家：朱耀

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2016年第54卷第7期）