Wernicke腦病的臨床進(jìn)展

劉曉洋，　李光雪綜述，　韓艷秋審校

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Wernicke腦病的臨床進(jìn)展

劉曉洋，李光雪綜述，韓艷秋審校

Wernicke腦病(Wernicke Encephalopathy，WE)是一種由維生素B1缺乏引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝性疾病。最常見的病因是慢性酒精中毒，但臨床上許多Wernicke腦病患者并沒有酒精中毒史[1]。國(guó)外研究結(jié)果提示，該病總的生前診斷率僅為20%，多于尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。其中非酒精性WE的誤診率更高，生前診斷僅為16%[2，3]?，F(xiàn)對(duì)近年來WE尤其是非酒精性WE的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1　流行病學(xué)

國(guó)外報(bào)道尸檢發(fā)現(xiàn)WE的患病率為2%～3%，但臨床診斷率僅為0.06%～0.13%。發(fā)病年齡嬰兒多為2～5 m，成人為30～70歲，平均42.9歲，男性稍多于女性[4]。WE患者的性別差異為男∶ 女為1.7∶1[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，澳大利亞的患病率為1.7%～2.8%，英國(guó)為0.5%，法國(guó)為0.4%～1.4%[3]。

2　病因與發(fā)病機(jī)制

WE主要是各種原因所致的維生素B1(硫胺素)缺乏。硫胺素不能在人體內(nèi)自身合成，主要依靠食物攝入，人體內(nèi)硫胺素儲(chǔ)備僅能維持18 d左右[6]。硫胺素缺乏最常見于慢性酒精中毒，但非酒精性因素所致WE也越來越多報(bào)道[1，7]。非酒精性WE最常見的病因是妊娠嘔吐、胃腸道手術(shù)后[8]。其他常見病因包括頻繁嘔吐、慢性腹瀉、癌癥、化療、腎臟疾病、發(fā)熱性疾病、慢性感染、艾滋病、甲亢等系統(tǒng)性疾病[3]。

硫胺素是三羧循環(huán)中重要輔酶焦磷酸硫胺素(TPP)的前體，故其缺乏可引起葡萄糖代謝障礙，導(dǎo)致腦組織乳酸酸中毒、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、干擾神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和攝取等。以上多種改變引起神經(jīng)細(xì)胞水腫、凋亡，最終導(dǎo)致腦室、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等腦部代謝相對(duì)活躍的神經(jīng)元選擇性受損，出現(xiàn)臨床癥狀[8，9]。

3　臨床表現(xiàn)

維生素B1缺乏導(dǎo)致WE的典型臨床表現(xiàn)為急性發(fā)作性精神異常、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)三聯(lián)征，最多出現(xiàn)的是各種精神狀態(tài)變化，包括精神錯(cuò)亂狀態(tài)、空間定向障礙、頭暈、嗜睡、冷漠、認(rèn)知功能障礙、記憶力和注意力不集中、昏迷和死亡，僅有10.0%～16.5%的患者表現(xiàn)出特征性三聯(lián)征[10]。有研究[11]表明WE典型的臨床三聯(lián)征在酒精性WE與非酒精性WE患者中表現(xiàn)形式不同。尸檢確診為WE的患者中，酒精性WE患者中26%沒有出現(xiàn)三聯(lián)征，39%出現(xiàn)一個(gè)癥狀，29%出現(xiàn)兩個(gè)癥狀，6%出現(xiàn)三聯(lián)征；其中68%左右出現(xiàn)精神癥狀，18%有眼部癥狀，30%有共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)障礙。非酒精性WE患者23%沒有出現(xiàn)三聯(lián)征，41%出現(xiàn)一個(gè)癥狀，28%出現(xiàn)兩個(gè)癥狀，9%出現(xiàn)三聯(lián)征；其中74%左右出現(xiàn)精神癥狀，33%有眼部癥狀，15%有共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)障礙。此研究同時(shí)表明對(duì)于生前診斷的WE患者，尤其是非酒精性WE患者，僅有0.2%沒有出現(xiàn)典型三聯(lián)征中任一癥狀，90%的患者出現(xiàn)程度不等的精神癥狀。

上述數(shù)據(jù)表明由于臨床上多數(shù)患者缺乏典型的三聯(lián)征表現(xiàn)，故WE極易誤診，有的患者甚至是通過尸檢發(fā)現(xiàn)的，WE作為神經(jīng)內(nèi)科為數(shù)不多的可治愈性疾病，提高該病的診斷率，減少誤診誤治顯得尤為重要。

4　輔助檢查

根據(jù)WE的病因及病理生理學(xué)改變，可行以下檢查明確診斷。

4.1頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)CT可顯示在中腦導(dǎo)水管和內(nèi)側(cè)丘腦周圍對(duì)稱性低密度影，但是在急性期大多數(shù)情況下是陰性的[12]。

4.2腦磁共振成像(MRI) 目前頭顱MRI被認(rèn)為是最有價(jià)值的檢查，多表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)丘腦、乳頭體、第三、四腦室旁、導(dǎo)水管周圍及小腦雙側(cè)對(duì)稱性 T1WI像稍低信號(hào)，T2WI 像及 FLAIR 像稍高信號(hào)，與常規(guī) T2WI序列相比，F(xiàn)LAIR 序列對(duì)病灶的顯示及定位更加敏感和準(zhǔn)確[13]。急性期WE病灶以細(xì)胞毒性水腫為主，導(dǎo)致水分子彌散障礙，彌散加權(quán)像(DWI)表現(xiàn)為高信號(hào)，有助于WE的早期診斷。與常規(guī)T1WI、T2WI 相比，DWI 在顯示神經(jīng)元有無可逆性損害和鑒別細(xì)胞水腫類型等方面更為敏感。急性期 WE病灶表觀彌散系數(shù)(ADC) 像呈低信號(hào)，這可能與腦細(xì)胞能量代謝損害、局部乳酸酸中毒等引發(fā)的神經(jīng)元、星形細(xì)胞細(xì)胞毒性水腫有關(guān)[9]。但ADC圖有些患者表現(xiàn)為低信號(hào)，有些卻為稍高信號(hào)。其原因可能是病灶早期以細(xì)胞毒性水腫為主，故ADC圖為低信號(hào)；晚期以血管源性水腫為主，故ADC圖為高信號(hào)[14]。經(jīng)過治療，這兩種病灶均能減小或消失。

MRI診斷敏感度為53%，特異度為93%[13]，因此，即使MRI正常也不能排除WE。

4.3維生素B1的檢測(cè) 最可靠的是全血或紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮醇酶活性測(cè)定[5]，如上文所述，TPP的前體是硫胺素，因此通過測(cè)定加TPP或不加TPP時(shí)紅細(xì)胞中轉(zhuǎn)酮醇酶活性，兩者之差占基礎(chǔ)活性的百分率即為TPP效應(yīng)。TPP越高，則說明硫胺素缺乏越嚴(yán)重。一般認(rèn)為TPP≥16%為不足，≥25%為缺乏。目前國(guó)內(nèi)對(duì)此種方法研究較多，也進(jìn)行了許多改進(jìn)，使其更適于實(shí)驗(yàn)室操作[15]。有研究表明，采用反相超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血清中硫胺素含量是可行的，該方法的實(shí)用性和可靠性得到了提高，適用于臨床和科研應(yīng)用[16]。

4.4其他輔助檢查 如累及周圍神經(jīng)，行肌電圖可見相應(yīng)改變。WE所致的精神或意識(shí)障礙患者，行腦電圖檢查者中輕-中度異常多見[3]。腦脊液檢查多為正常情況，可作為與其他腦病的鑒別檢查。未經(jīng)治療的WE患者，通常有血丙酮酸、乳酸含量增高[5]，也為明確診斷提供了重要信息。長(zhǎng)期嗜酒的WE患者一般合并有鎂缺乏，實(shí)驗(yàn)室血清鎂離子的測(cè)定可提供參考作用。

5　診斷及鑒別診斷

目前有關(guān)WE的診斷主要采用的是2010年歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]：(1)膳食營(yíng)養(yǎng)缺乏；(2)眼征；(3)小腦功能障礙；(4)精神狀態(tài)異常或記憶損害。滿足以上4條中至少2條即可高度懷疑為WE。對(duì)于出現(xiàn)典型臨床三聯(lián)征，并且可以找到明確維生素B1缺乏的誘因，可診斷為WE。但正如前文所述臨床上多數(shù)患者缺乏典型的三聯(lián)征，更多時(shí)候影像學(xué)檢查特別是MRI檢查以及實(shí)驗(yàn)室維生素B1的檢測(cè)，能夠?yàn)樽罱K診斷提供重要線索。

同時(shí)需要注意的是，WE的MRI特征和病變部位并不具有特異性，因此需要和MRI有相似改變的其他急性腦病相鑒別，尤其病史中沒有明顯硫胺素缺乏的誘因或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型時(shí)，WE需與旁丘腦梗死綜合征、腦室腦炎、Miller Fisher綜合征、原發(fā)性腦淋巴瘤、Leigh氏綜合征、白塞氏病、多發(fā)性硬化、副腫瘤性腦炎、變異型克-雅氏病、嚴(yán)重的低磷酸鹽血癥及其他代謝性腦病鑒別[3]。有報(bào)道稱，對(duì)于非酒精性WE患者M(jìn)RI的不典型病變，需要與甲硝唑誘導(dǎo)性腦病鑒別[18]。

6　治療及預(yù)后

WE是神經(jīng)內(nèi)科的一種急癥，任何治療延遲永久性神經(jīng)功能損傷，應(yīng)及時(shí)給予維生素B1治療。目前僅有一項(xiàng)不充分的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于治療劑量、給藥途徑、持續(xù)時(shí)間有較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)[19]。EFNS對(duì)于WE的維生素B1治療提出了推薦意見[17]：(1) 在疑似或者確診患者中應(yīng)用；(2) 推薦靜脈給予維生素B1200 mg 3次/d；(3) 在使用碳水化合物前予補(bǔ)充治療，繼之以正常飲食；(4) 治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，直到臨床癥狀體征不能再改善。與非酒精性WE比較，酒精性WE需要補(bǔ)充更大劑量的維生素B1，且通常癥狀不能完全恢復(fù)。英國(guó)已經(jīng)應(yīng)用于臨床的一種維生素B混合針劑 (Pabrinex)，包括硫胺/維生素B1250 mg，維生素B24 mg、維生素B650 mg、尼克酰胺160 mg。有指南[20]建議對(duì)于擬診或確診WE，可給于Pabrinex兩支，3次/d，3～5 d。應(yīng)當(dāng)注意的是，如EFNS推薦所述，在補(bǔ)充維生素B1前應(yīng)禁用葡萄糖，因?yàn)槠咸烟谴x會(huì)持續(xù)消耗體內(nèi)缺乏的維生素B1，加重病情。鎂作為硫胺依賴性酶和神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)發(fā)揮正常功能的輔助因子，鎂缺乏可降低硫胺素的作用，故應(yīng)補(bǔ)鎂治療。此時(shí)可以給與 35～50 mmol 硫酸鎂和1 L 0.9 %氯化鈉溶液 12～24 h內(nèi)靜脈滴注[2]。

如不及時(shí)治療或治療不當(dāng)，WE的自然病程可繼續(xù)進(jìn)展，患者出現(xiàn)昏迷休克及心血管功能衰竭，提示預(yù)后不良。沒有或不規(guī)范治療的患者病死率可高達(dá)50%[21]，其余患者中多數(shù)進(jìn)展為Korsakoff 綜合征，出現(xiàn)不可逆神經(jīng)功能損傷。通常，眼肌麻痹最容易恢復(fù)，補(bǔ)充維生素B1后，共濟(jì)失調(diào)、精神障礙恢復(fù)較慢，多在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)改善[21]，但多數(shù)酒精性 WE患者遺留近事遺忘。

綜上所述，盡管EFNS已經(jīng)發(fā)布了對(duì)于WE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)的多樣性及不典型性，尤其是非酒精性WE近年的發(fā)病率逐漸增高，在臨床診治過程中，醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)起著主要作用，因此極易出現(xiàn)漏診、誤診。而WE作為代謝性腦病，特別是急性期，經(jīng)過早期治療，癥狀可以迅速好轉(zhuǎn)。因此，本文旨在通過對(duì)臨床該病的研究，提高廣大臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，在診治過程中避免進(jìn)入誤區(qū)，減少該病病患的病死率和致殘率。

[1]Gascón BJ，Campdelacreu J，García CMC，et al. Wernicke’s encephalopathy in non-alcoholic patients：a series of 8 eases[J]. Neurologia，2011，26(9)：540-547.

[2]Thomson AD，Cook CCH，Guerrini I，et al. Wernicke’s encephalopathy[J]. Alcohol Alcohol，2008，43(2)：180-186.

[3]Sechi G，Serra A. Wernicke’s ecephalopathy：new clinical settings and recent advances in diagnosis and management[J]. Lancet Neurol，2007，6(5)：442-455.

[4]郝玲. Wernicke腦病的臨床進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(8)：1172-1175.

[5]Attard O，Dietemnn JL，Diemunsch P，et al. Wernicke encephalopathy：a complication of parenteral nutrition diagnosed by magnetic resonance imaging[J]. Anesthesiology，2006，105(4)：847-848.

[6]Yang FG，Yao HG，Jin YG. Wernicke’s encephalopathy. [J]. J Clin Neurol，2012，25(1)：78-80.

[7]宋彩霞，陳桂生，孔超，等. 非酒精性Wernicke腦病19例臨床分析[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2012，34(2)：140-142.

[8]Morishima T，Aoyama M，Iida Y，et al. Lactic acid increases aquaporin 4 expression on the cell membrane of culturedrat astrocytes[J]. Neurosci Res，2008，61(1)：18-26.

[9]Zahr NM，Kaufman KL，Harper CG. Clinical and pathological features of alcohol-related brain damage[J]. Nat Rev Neurol，2011，7(5)：284-294.

[10] 王維治. 神經(jīng)病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006. 1521-1523.

[11]Scalzo SJ，Bowden SC，Ambrose ML，et al. Wernicke-Korsakoff syndrome not related to alcohol use：a systematic review[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86(12)：1362-1368.

[12]Cerase A，Rubenni E，Rufa A，et al. CT and MRI of Wernicke’s encephalopathy[J]. Radiol Med，2011，116(2)：319-333.

[13]Manzo G，De Gennaro A，Cozzolino A，et al. MR imaging findings in alcoholic and nonalcoholic acute Wernicke’s encephalopathy：a review[J]. Bio Med Research International 2014，2014：503596.

[14]Sullivan EV，Pfefferbaum A. Neuroimaging of the Wernicke-Korsakoff syndrome[J]. Alcohol Alcohol，2009，44(2)：155-165.

[15]張學(xué)東，張丹，王暉，等，重型肝炎患者血中維生素B1、B2含量的測(cè)定[A]. 亞洲第二屆社區(qū)遺傳學(xué)國(guó)際會(huì)議暨公共衛(wèi)生與社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C]. 北京：首都醫(yī)科大學(xué)，2008.85-91.

[16]Puts J，de Groot M，Haex M，et al. Simultaneous Determination of Underivatized Vitamin B1 and B6 in Whole Blood by Reversed Phase Ultra High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry[J]. PLoS One，2015，10(7)：e0132018.

[17]Galvin R，Brathen G，Ivashynka A，et al. EFNS guidelines for diagnosis，therapy and prevention of Wernicke encephalopathy[J]. EurJ Neurol，2010，17(12)：1408-1418.

[18]Zuccoli G，Pipitone N，Santa D. Metronidazole-induced and Wernicke encephalopathy：two different entities sharing the same metabolic pathway? [J]. AJNR Am J Neuroradiol，2008，29(9)：E84.

[19]Day E，Bentham P，Callaghan R，et al. Thiamine for Wernicke-Korsakoff syndrome in people at risk from alcohol abuse[M]. The Cochrane Library. John Wiley & Sons，Ltd，2004，1：CD004003.

[20]Lingford-Hughes AR，Welch S，Peters L，et al. BAP updated guidelines：evidence-based guidelines for the pharmacological management of substance abuse，harmful use，addiction and comorbidity：recommendations from BAP[J]. J Sychopharmacol，2012，26(7)：899-952.

[21]王紅星，張樂，楊曉蘇，等. 韋尼克腦病16例臨床分析[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28(7)：616-619.

1003-2754(2016)05-0479-02

R591.4

2015-11-20；

2016-03-08

(吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

韓艷秋，E-mail：yanqiu9@hotmail.com