循證醫(yī)學(xué)如何規(guī)范推進(jìn)中醫(yī)藥臨床科研？

費(fèi)菲

日前，國(guó)家中醫(yī)藥管理局循證中醫(yī)藥評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室主任、北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)兼循證醫(yī)學(xué)中心主任劉建平教授，向本刊記者介紹了循證中醫(yī)藥發(fā)展的歷史性機(jī)遇和面臨的眾多挑戰(zhàn)，并詳細(xì)闡述了循證醫(yī)學(xué)規(guī)范并推進(jìn)中醫(yī)藥臨床科研的路徑和方法。

循證中醫(yī)藥，走到哪一步？

劉建平說(shuō)，應(yīng)該將循證醫(yī)學(xué)的理念與方法應(yīng)用于中醫(yī)的臨床實(shí)踐和臨床研究。世界衛(wèi)生組織（WHO）倡導(dǎo)循證的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）國(guó)家補(bǔ)充與替代醫(yī)學(xué)中心（NCCAM）倡導(dǎo)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，避免overuse（濫用）、underuse（使用不足），misuse（誤用）。眼下循證中醫(yī)藥正面臨三大挑戰(zhàn)：轉(zhuǎn)變觀念，接受新方法；方法學(xué)的培訓(xùn)與教育；循證技能的提高（5種技能）；對(duì)現(xiàn)有方法學(xué)的改進(jìn)。

從中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀來(lái)看，主要取得了4個(gè)方面的進(jìn)步和發(fā)展。首先是中醫(yī)藥/研究生教材成系統(tǒng)出版。比如《循證醫(yī)學(xué)》《循證中醫(yī)》《循證中醫(yī)藥臨床研究方法》等教材相繼問(wèn)世。其次，從學(xué)科的發(fā)展來(lái)看，教育部批準(zhǔn)中西醫(yī)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)。同時(shí)，相關(guān)學(xué)會(huì)的發(fā)展也逐漸壯大，國(guó)內(nèi)已相繼成立了中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)等學(xué)會(huì)。研究機(jī)構(gòu)亦發(fā)展迅速，國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)了循證中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室、北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心等，天津、成都、蘭州、江西等地也成立了循證醫(yī)學(xué)中心。

循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)是基于人體試驗(yàn)的研究結(jié)果，主要涵蓋病因、診斷、預(yù)防、治療、康復(fù)和預(yù)后等。循證醫(yī)學(xué)干預(yù)措施（如藥物治療）評(píng)價(jià)的證據(jù)分為五級(jí)，按論證強(qiáng)度和可靠性依次遞減。一級(jí)證據(jù)是按特定病種或特定療法，嚴(yán)格遵照納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）或Meta分析；二級(jí)證據(jù)是單個(gè)的大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。三級(jí)證據(jù)是非隨機(jī)有對(duì)照的臨床研究（CCTs）；四級(jí)證據(jù)是指沒(méi)有對(duì)照的病例系列研究；五級(jí)證據(jù)包括專(zhuān)家觀點(diǎn)、病例個(gè)案報(bào)告或傳統(tǒng)綜述。這些分級(jí)系統(tǒng)僅用于干預(yù)措施評(píng)價(jià)，而診斷性措施、病因和預(yù)后的證據(jù)分級(jí)則并不相同。

在這個(gè)五級(jí)證據(jù)分類(lèi)的基礎(chǔ)上，牛津循證醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了比較詳盡的證據(jù)分級(jí)，其中有一些新變化，比如在一級(jí)證據(jù)中增加了個(gè)案報(bào)告和病例系列。Ⅰa同質(zhì)性良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Ⅰb可信區(qū)間狹窄的單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Ⅰc全或無(wú)證據(jù)（比如外科領(lǐng)域不可能開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但一種新療法對(duì)治療產(chǎn)生了革命性的進(jìn)展，那么這種病例系列可作為一級(jí)證據(jù)）。在二級(jí)證據(jù)中增加了一個(gè)結(jié)局研究和生態(tài)學(xué)研究，即站在大數(shù)據(jù)和群體的角度，去觀察給予的治療措施與結(jié)局之間有無(wú)關(guān)聯(lián)性。Ⅱa同質(zhì)性好的隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Ⅱb單個(gè)的隊(duì)列研究，或低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如失訪率>20%；Ⅱc結(jié)局研究（outcomeresearch）；生態(tài)學(xué)研究；Ⅲa同質(zhì)性良好的病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Ⅲb單個(gè)病例對(duì)照研究；Ⅲc單個(gè)病例對(duì)照研究；Ⅳ病例系列或低質(zhì)量的隊(duì)列和病例對(duì)照研究；Ⅴ未經(jīng)嚴(yán)格評(píng)價(jià)的專(zhuān)家觀點(diǎn)，生理或基礎(chǔ)研究。

循證中醫(yī)藥研究，如何開(kāi)展？

劉建平教授表示，目前循證中醫(yī)藥研究進(jìn)展仍較為緩慢，主要貢獻(xiàn)還在于規(guī)范中醫(yī)的臨床研究和臨床實(shí)踐，可從以下5個(gè)方面著手：系統(tǒng)梳理中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域；通過(guò)系統(tǒng)綜述（SR）來(lái)確定臨床相關(guān)、可回答的問(wèn)題；選擇合理、適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)；研討體現(xiàn)中醫(yī)特色診療優(yōu)勢(shì)的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系；開(kāi)展中醫(yī)醫(yī)療服務(wù)研究。

循證醫(yī)學(xué)用于療效評(píng)價(jià)的方法包括幾個(gè)環(huán)節(jié)：對(duì)證據(jù)進(jìn)行二次加工，采用多種綜合的方法——Meta分析（MA），系統(tǒng)綜述（SR），衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）、臨床實(shí)踐指南（CPC）等；其次，對(duì)臨床問(wèn)題開(kāi)展干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)——隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列（結(jié)局）研究、病例系列（自身前后對(duì)照）研究；第三，當(dāng)我們有了指南和規(guī)范，但臨床實(shí)踐未必能按照規(guī)范執(zhí)行，怎么辦？對(duì)醫(yī)療實(shí)踐現(xiàn)狀進(jìn)行評(píng)估——根據(jù)CPC進(jìn)行稽查，以有效促進(jìn)臨床實(shí)踐指南的推廣和應(yīng)用。

循證醫(yī)學(xué)如何規(guī)范中醫(yī)藥臨床科研？劉建平認(rèn)為主要從6個(gè)方面進(jìn)行規(guī)范。一是提出臨床相關(guān)問(wèn)題（基于經(jīng)驗(yàn)、臨床觀察和系統(tǒng)綜述）；二是規(guī)范臨床試驗(yàn)方案的撰寫(xiě)，國(guó)際上已推出《規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容》（SPIRIT2013），是一個(gè)臨床試驗(yàn)方案必須報(bào)告的條目指引的系統(tǒng)建立和范圍；三是臨床試驗(yàn)是前瞻性的，要把臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行國(guó)際注冊(cè)（clinicaltrials.gov）；四是鼓勵(lì)發(fā)表臨床試驗(yàn)方案（Trials，J Clinical Trials，BMJ Open），公開(kāi)透明地報(bào)道臨床試驗(yàn)的全過(guò)程；五是規(guī)范臨床試驗(yàn)管理，建立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)（DSMB）、數(shù)據(jù)管理委員會(huì)（DCC）等臨床研究機(jī)構(gòu)，同時(shí)建立標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），規(guī)范臨床試驗(yàn)方案的實(shí)施過(guò)程；六是規(guī)范臨床試驗(yàn)報(bào)告（CONSORT&extensions to herbal medicineand acupuncture）的一些標(biāo)準(zhǔn)，包括中藥、針灸等報(bào)告規(guī)范。

劉建平指出，循證研究亦應(yīng)注重比較效果研究方法（CER）的應(yīng)用。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院（IOM）對(duì)CER的定義是：通過(guò)比較各種醫(yī)療措施的獲益和風(fēng)險(xiǎn)來(lái)產(chǎn)生證據(jù)并綜合證據(jù)，用于預(yù)防、診斷、治療和檢測(cè)某一病證以改進(jìn)醫(yī)療服務(wù)的研究。常用的CER方法有多種，包括系統(tǒng)綜述與薈萃分析；實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；前瞻性隊(duì)列研究（含注冊(cè)研究）；病例對(duì)照研究；病例系列觀察；橫斷面調(diào)查研究。

中醫(yī)藥臨床研究的方法學(xué)，遭遇挑戰(zhàn)？

爭(zhēng)論之一：中醫(yī)藥療效，有無(wú)安慰劑效應(yīng)？

首先就是國(guó)際上爭(zhēng)議較大的關(guān)于中醫(yī)藥療效是否存在安慰劑效應(yīng)。所以我們要設(shè)立一個(gè)安慰劑對(duì)照來(lái)查證中醫(yī)藥不僅有安慰劑效應(yīng)，還具有特異性療效。其中最重要的是提出什么問(wèn)題，設(shè)置什么樣的對(duì)照，來(lái)回答是效力（efficacy）還是效果（effectiveness）的問(wèn)題。在錯(cuò)誤的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，由于選擇研究對(duì)象和設(shè)置對(duì)照不適當(dāng)，就有可能得出假陰性或假陽(yáng)性的結(jié)果。

安慰劑效應(yīng)在西藥中是非常明顯的，安慰劑效應(yīng)的特征具有復(fù)雜的構(gòu)成：包括醫(yī)生的提示或期望、疾病的自然病程、患者的期望、就醫(yī)的環(huán)境（氛圍）以及醫(yī)患關(guān)系等。比如西米替汀治療潰瘍病在不同對(duì)象和研究場(chǎng)所獲得的療效，在安慰劑效應(yīng)中波動(dòng)非常大，但這個(gè)藥物本身的有效率很穩(wěn)定，達(dá)到了70%左右。因此，在研究領(lǐng)域中如何探討那些影響療效的因素也是需要我們考慮的問(wèn)題。

安慰劑效應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異：從研究的角度不希望出現(xiàn)，但它是不可預(yù)測(cè)的，難以控制的。西方醫(yī)學(xué)界有一個(gè)說(shuō)法：醫(yī)生就是行走著的安慰劑（Doctor isa"walking placebo"）。

當(dāng)然，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也有其局限性，比如嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用，其研究對(duì)象不能代表全部患病群體；如果患者對(duì)治療的選擇有一定的傾向性，此時(shí)選擇隨機(jī)分配會(huì)違背倫理性原則；巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長(zhǎng)；不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)（個(gè)體化治療）的評(píng)價(jià)，比如辨證論治的治療措施，或是中西醫(yī)結(jié)合的治療原則；接受隨機(jī)分配的對(duì)象與沒(méi)有接受隨機(jī)分配對(duì)象的治療效應(yīng)存在較大差異，說(shuō)明研究環(huán)境和真實(shí)世界是有差異的；不適于評(píng)價(jià)干預(yù)措施的副作用。

爭(zhēng)議之二：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的前提和類(lèi)型

20世紀(jì)30年代，西方醫(yī)學(xué)界即強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的前提一一“不確定性”原則，適用于探討特異效果（specific effect，efficacy），即是說(shuō)，醫(yī)生對(duì)于提供的治療措施并無(wú)把握，不知道試驗(yàn)組和對(duì)照組哪種治療措施更好，只有在這種情況下開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才是符合醫(yī)學(xué)倫理的原則。

針對(duì)這一問(wèn)題，過(guò)去10年已經(jīng)衍生出幾種改良后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常見(jiàn)類(lèi)型有4種（BMJ2005，330：88）：一是實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pragmatic trial），設(shè)定了寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，采取綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)簡(jiǎn)單、易測(cè)，更多是反映臨床相關(guān)結(jié)局；二是分層隨機(jī)分組，分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型；三是單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n of l trial）；集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)（cluster trial），比如SARS治療；四是以專(zhuān)業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（expertise-based RCT）。

1996年，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的研究者報(bào)告了其開(kāi)展的一個(gè)很好的辯證分型隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（Hsieh，Pediatr Allergy Immunol 1996，7：130～140），中醫(yī)師將入組的310例哮喘患者分成3種不同的證型：第一組腎氣虛，第二組脾氣虛，第三組腎脾虛；且有安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)，每組患兒隨機(jī)分配接受相應(yīng)的中藥或安慰劑治療共6個(gè)月。結(jié)局測(cè)量采用癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細(xì)胞亞群分布、體內(nèi)外淋巴因子和炎癥介質(zhì)測(cè)定）；且結(jié)局由3組人群來(lái)進(jìn)行測(cè)量，一組是患兒家長(zhǎng)，一組是西醫(yī)醫(yī)師，一組是中醫(yī)醫(yī)師。

從過(guò)敏專(zhuān)科醫(yī)生（西醫(yī)）評(píng)價(jià)來(lái)看，1組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；2組安慰劑的療效為40%，中藥療效為75%；3組安慰劑療效為40%，中藥療效為70%。中醫(yī)師的評(píng)價(jià)認(rèn)為：1組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；2組安慰劑的療效為50%，中藥療效為80%；3組安慰劑療效為40%，中藥療效為75%?；純焊改傅脑u(píng)價(jià)認(rèn)為：1組安慰劑的療效為55%，中藥療效為90%；2組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；3組安慰劑療效為50%，中藥療效為80%。三組評(píng)價(jià)的一致性結(jié)果顯示，中藥有效且明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照。該試驗(yàn)也提示我們，應(yīng)該把中醫(yī)辨證納入試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，以體現(xiàn)中醫(yī)的特點(diǎn)。

然而，以建立統(tǒng)計(jì)學(xué)因果關(guān)聯(lián)為主導(dǎo)的研究模式存在一定的局限性。中醫(yī)的起源具有悠久博大的文化背景和哲學(xué)觀，患者文化價(jià)值觀念對(duì)治療選擇的偏愛(ài)，中醫(yī)具有“辨證論治”整體調(diào)理的干預(yù)手段，且中醫(yī)的人文特征包含情志調(diào)理、生活方式干預(yù)、建立良好的醫(yī)患關(guān)系。這些豐富的內(nèi)涵單用一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，難以作出客觀公正的評(píng)價(jià)。

“古代‘盲人摸象的故事中，4個(gè)盲人從不同角度對(duì)大象作出了不同的評(píng)價(jià)，對(duì)于患者、醫(yī)療、對(duì)于健康的結(jié)局，應(yīng)從社會(huì)學(xué)的角度做出深入的研究和探討。我曾經(jīng)出版了一本專(zhuān)著《循證中醫(yī)藥定性研究方法學(xué)》，全部借鑒社會(huì)學(xué)的研究方法來(lái)解釋中醫(yī)藥相關(guān)的問(wèn)題和現(xiàn)象?！眲⒔ㄆ浇淌诒硎尽６ㄐ匝芯浚╭ualitative research）在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用，可借鑒的研究方法包括：?jiǎn)柧碚{(diào)查、個(gè)體訪談、焦點(diǎn)組訪談、深度訪談和案例研究。適用于了解患者使用中醫(yī)藥治療的體會(huì)、經(jīng)驗(yàn)、態(tài)度、知識(shí)、期望/選擇；醫(yī)生、研究人員的觀點(diǎn)和態(tài)度；干預(yù)措施實(shí)行的障礙。

西醫(yī)臨床防治研究的模式就是從實(shí)驗(yàn)室到病床（Bench to Bedside）的一個(gè)過(guò)程，步驟是：首先提出假說(shuō)，開(kāi)展基礎(chǔ)研究尋求理論根據(jù)；其次是體外實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞研究，開(kāi)展整體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)；再次才是開(kāi)展人體研究。而人體研究先是觀察性研究、小樣本隨機(jī)試驗(yàn)，然后是開(kāi)展Ⅰ至Ⅳ期的臨床研究。具體來(lái)說(shuō)，觀察性研究提出假說(shuō)，為進(jìn)行試驗(yàn)性研究提供依據(jù)；然后開(kāi)展屬于初步和探索性研究的小樣本隨機(jī)試驗(yàn)，為大樣本研究提供證據(jù)；大樣本隨機(jī)試驗(yàn)則是結(jié)論性臨床試驗(yàn)，幫助臨床決策，提供可靠證據(jù)；而多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)則是最佳證據(jù)。

臨床使用主要注重經(jīng)驗(yàn)積累、歷史性驗(yàn)證；進(jìn)行觀察性研究，包括個(gè)案、病例系列，對(duì)比研究，獲得療效及安全性初步證據(jù)。臨床試驗(yàn)驗(yàn)證療效和安全性的排序則是Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期?；A(chǔ)研究的過(guò)程是：鑒定有效成分，提出作用假設(shè)；開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究作用機(jī)制；發(fā)展和完善理論。

以上這些是經(jīng)典的西醫(yī)診療方案的研究模式，但中醫(yī)遵照這一模式開(kāi)展研究可能會(huì)存在很大的問(wèn)題，因此中醫(yī)應(yīng)該采用倒序的研究模式，從臨床實(shí)踐開(kāi)始，而不是從實(shí)驗(yàn)室研究開(kāi)始。我們應(yīng)該從幾千年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》積累至今的經(jīng)驗(yàn)和歷史教訓(xùn)出發(fā)，逐漸進(jìn)行大樣本的臨床實(shí)踐和觀察，產(chǎn)生個(gè)案病例系列，然后進(jìn)行一定的對(duì)比研究得到證據(jù)。