種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病一例Hydroavacciniforme-like Epstein-Barr Virus-associated lymphoproliferative disorders：a case report and literature review

曹雪萍，徐教生，徐子剛

種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病一例
Hydroavacciniforme-like Epstein-Barr Virus-associated lymphoproliferative disorders：a case report and literature review

曹雪萍，徐教生，徐子剛

[關(guān)鍵詞]EB病毒；種痘樣水皰樣，兒童

[中圖分類號(hào)]R373.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1674-1293(2015)05-0394-03

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150528

作者簡(jiǎn)介：曹雪萍，主治醫(yī)師，研究方向：皮膚病和性病的診療，E-mail: 1575458876@qq.com

收稿日期（2015-03-07 修回日期 2015-08-15）

作者單位：615000西昌，四川省涼山彝族自治州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科（曹雪萍）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（曹雪萍，徐教生，徐子剛）

種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾?。╤ydroavacciniforme-like lymphoid proliferative disorder，HVLPD）是一種罕見(jiàn)的皮膚病，好發(fā)于兒童，與EB病毒（EBV）感染相關(guān)，臨床表現(xiàn)似種痘樣水皰病但較重，且系統(tǒng)癥狀明顯。Cho等[1]曾報(bào)道6例EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增生性疾病誤診為種痘樣水皰病?，F(xiàn)報(bào)道1例我科收治的HVLPD，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

患兒，女，6歲。主因反復(fù)發(fā)熱3年余，顏面、上肢起丘疹、水皰2年余，于2014年7月1日就診。3年前，患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱（不規(guī)則熱，體溫最高40℃），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次診斷為上呼吸道感染并給予抗感染治療，效不佳。此后每月發(fā)熱1～3次，每次持續(xù)1～2周。2年前，患兒于每次發(fā)熱時(shí)顏面部即出現(xiàn)米粒至綠豆大小丘疹、水皰，伴微癢及刺痛；皮損夏季明顯，日曬后加重，冬季可緩解，水皰消退處留下凹陷性瘢痕。否認(rèn)有藥物、食物過(guò)敏史，否認(rèn)肝炎等病史。2年前行先天性房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好?；純簽榈?胎，足月順產(chǎn)，智力發(fā)育正常。其兄及父母均體健。其母否認(rèn)孕期有特殊疾病史及用藥史，否認(rèn)長(zhǎng)期接觸有毒物質(zhì)及放射性物質(zhì)史。否認(rèn)有家族遺傳病及類似疾病史。體格檢查：體溫38.3℃，一般情況可，營(yíng)養(yǎng)發(fā)育正常，全身淋巴結(jié)未捫及明顯增大；心、肺未見(jiàn)陽(yáng)性體征；肝右肋下約3 cm，劍突下約4 cm，質(zhì)地軟，邊緣銳利；脾左肋下6 cm，質(zhì)軟；右側(cè)乳頭下見(jiàn)一長(zhǎng)約10 cm的手術(shù)瘢痕。皮膚科檢查：面部、眼瞼、雙唇腫脹；顏面部、耳緣、胸部V字區(qū)、前臂及手背散在紅斑、丘疹、水皰、壞死，部分表面結(jié)黃色及黑褐色痂；其間可見(jiàn)大量密集、孤立的米粒至豆粒大的凹陷性瘢痕。皮損以顏面部為甚（圖1）。頭皮散在數(shù)個(gè)0.2～0.4 cm暗紅色丘疹，表面結(jié)黃痂。余非暴露部位皮膚均未見(jiàn)皮損。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞10.69×109/L[正常值（4～10）×109/L]、淋巴細(xì)胞百分比60%（20%～40%）。肝功能：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶106.3 U/L（5～40 U/L）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶101.9 U/L （5～40 U/L）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶 84.1 U/L（5～50 U/L）。EBV特異性血清學(xué)抗體檢查：抗EBV殼抗原抗體IgG（EBV-CA-IgG）（+）、抗EBV殼抗原抗體IgM（EBV-CA-IgM）（-）、抗EBV早期抗原抗體IgA （EBV-EA-IgA）（-）、抗EBV核抗原抗體IgG（EBVNA-IgG）（-）。EBV核酸擴(kuò)增熒光定量（EBV-DNA）1.48 ×108IU/ml（5×102IU/ml）。巨細(xì)胞病毒核酸擴(kuò)

增熒光定性檢測(cè)（-）。尿常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、血糖、尿酸正常。腹部B超：肝脾增大（肝肋下3.5 cm，劍下4.2 cm，肝實(shí)質(zhì)回聲均勻。脾肋下4.6 cm，厚度2.9 cm，實(shí)質(zhì)回聲均勻）；可見(jiàn)數(shù)枚系膜淋巴結(jié)，大者1.4 cm×0.4 cm；余實(shí)質(zhì)臟器未見(jiàn)異常。面部皮損組織病理檢查示：表皮內(nèi)水皰形成，真皮全層及皮下脂肪組織內(nèi)可見(jiàn)大量的單一核細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2），浸潤(rùn)細(xì)胞無(wú)明顯異形性。免疫組化染色示：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、Gran-B、Ki-67 30%、CD68組織細(xì)胞均（+）（圖3a-3h），CD20、CD30、CD56均陰性；EBV原位雜交檢測(cè)（EBER）（++）（圖4）。診斷：種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病。給予患兒干擾素α1b 100萬(wàn)U隔日1次肌內(nèi)注射，局部防曬等對(duì)癥處理。3個(gè)月后電話隨訪：患兒未再發(fā)熱，原發(fā)皮損已完全消退，留下凹陷性瘢痕，偶有2～3個(gè)新發(fā)皮損。復(fù)查血常規(guī)、肝功能大致正常；腹部B超示肝脾不增大。半年后患兒失訪。

圖1　種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病患兒面部皮損

圖2　種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病患兒皮損組織病理

討論

圖3　種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病患兒皮損免疫組化（SP法 ×400）

圖4　EB病毒原位雜交檢測(cè)

EBV屬于皰疹病毒γ亞科，為DNA病毒。該病毒具有顯著的嗜淋巴細(xì)胞特性，能以多種潛伏感染方式在淋巴細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，在一定因素作用下，可引發(fā)相關(guān)疾病。EBV感染引起相關(guān)性皮膚病，實(shí)際上并非一種獨(dú)立的疾病，而是涵蓋多種疾病的疾病譜，是

EBV、宿主免疫功能狀況、遺傳易感性以及多種環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[2]。發(fā)展中國(guó)家4歲以下兒童對(duì)該病毒感染率高達(dá)90%以上[3]，但多無(wú)癥狀。部分存在免疫系統(tǒng)先天缺陷和免疫防御過(guò)強(qiáng)的患兒，易引發(fā)免疫系統(tǒng)異常，而導(dǎo)致重要內(nèi)臟器官功能性衰竭等惡性疾病[4-6]。

HVLPD由Iwatsuki等在2000年提出，該病作為EBV感染相關(guān)的淋巴細(xì)胞增生性疾病的亞型，其皮損類似種痘樣水皰病，但系統(tǒng)癥狀較重，嚴(yán)重者可發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征[7]。本例患兒3歲發(fā)病，皮損多形，有水腫性紅斑、丘疹、水皰、壞死及結(jié)痂，愈合后留痘瘡樣瘢痕，主要累及暴露部位，有明顯季節(jié)性，表現(xiàn)類似于種痘樣水皰病。但該例患兒每次發(fā)病均伴有高熱、肝脾大等全身癥狀、肝功能異常，同時(shí)外周血EBV的 DNA載量顯著增高，組織中EBER（+），從而排除了經(jīng)典的種痘樣水皰病及種痘樣皮膚T細(xì)胞淋巴瘤[8,9]，HVLPD診斷成立。

對(duì)EBV相關(guān)性疾病目前尚缺乏確切、統(tǒng)一有效的治療方案。大部分學(xué)者認(rèn)為抗EBV藥物如更昔洛韋、阿昔洛韋等廣譜的抗皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒的藥物及干擾素等可使病情短期得到控制和緩解。吳韻沁等[10]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈丙種球蛋白有效，主張以控制癥狀、對(duì)癥支持治療為主，避免過(guò)度治療。張忠奎等[11]認(rèn)為膳食魚(yú)油中富含的ω-3不飽和脂肪酸，可以提高患者對(duì)紫外線的耐受性和減輕炎癥反應(yīng)，口服羥氯喹也有一定的效果。Savoldo等[12]采用輸注EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（EBV-CTLs）治療并隨訪5例慢性活動(dòng)性EB病毒感染（CAEBV）患者后，認(rèn)為該方法可能是輕/中度CAEBV安全有效的療法。重癥患者可用造血干細(xì)胞移植治療[13]。本例患兒雖反復(fù)發(fā)熱伴皮損至今已有3年，但尚未觀測(cè)到淋巴瘤病及骨髓受累征象，給予干擾素肌內(nèi)注射后，病情好轉(zhuǎn)。

少數(shù)原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動(dòng)性復(fù)制，或潛伏在B淋巴細(xì)胞內(nèi)的EBV在宿主的免疫功能和病毒感染之間的平衡被破壞的情況下再次被激活并大量復(fù)制，反復(fù)出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）樣癥狀，伴隨抗EBV抗體異常改變，即為CAEBV[14]。既往我們的研究發(fā)現(xiàn)種痘樣水皰病、種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病及種痘樣淋巴細(xì)胞瘤同屬CAEBV感染疾病譜[15]。該病譜為慢性病程，其感染狀態(tài)可持續(xù)數(shù)年，部分患者可向良性過(guò)程轉(zhuǎn)歸，但也可發(fā)展為淋巴細(xì)胞增生性疾病，甚至惡性淋巴瘤。Iwatsuki等[16]對(duì)11例重癥HVLPD的患者隨訪中，發(fā)現(xiàn)5例在發(fā)病后的2～14年死于EBV相關(guān)的NK/T淋巴細(xì)胞相關(guān)性淋巴瘤或血液系統(tǒng)疾病。EBV-DNA檢測(cè)能準(zhǔn)確的反應(yīng)EBV感染和病毒復(fù)制情況，其拷貝數(shù)可反應(yīng)患兒的病情變化，可用于今后病情的監(jiān)控[17]。本例患兒組織病理檢查結(jié)果示浸潤(rùn)細(xì)胞位于真皮全層血管周圍，但無(wú)明顯細(xì)胞異形性，且表達(dá)多種T淋巴細(xì)胞標(biāo)志物及Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量不高，目前尚不支持淋巴瘤診斷。但仍應(yīng)加強(qiáng)隨訪，監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]Cho KH, Lee SH, Kim CW, et al. Epstein-Barr virus- associated lymphoproliferartive lesions presenting as a hydoa vacciniforme-like eruption:an analysis of six cases [J]. Br J Dermatol, 2004, 151(2): 372-380.

[2]高舉, 袁粒星. EB病毒相關(guān)性疾病研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志, 2013, 18(5):195.

[3]陸德源. 醫(yī)學(xué)微生物學(xué) [M]. 5版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2001:321-324.

[4]王敏, 盧曉, 李興濤, 等. 兒童EB病毒抗體檢測(cè)與EB病毒感染相關(guān)疾病的臨床分析 [J]. 放射免疫學(xué)雜志, 2011, 24(6):682-684.

[5]呂潔, 金蓮花, 孫景輝, 等. 兒童傳染性單核細(xì)胞增生癥臨床特點(diǎn)與發(fā)病年齡的關(guān)系:312例分析 [J]. 臨床兒科雜志, 2011, 29 (6):518-521.

[6]余曉霞, 劉華鋒, 陳孝文, 等. EBV LMP1和CMVpp65在腎臟疾病腎組織中的表達(dá) [J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)室病理學(xué)雜志, 2011, 27(3):257-260.

[7]余鳳嶺, 高華玲, 蔣芙蓉, 等. EB病毒相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征患兒的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果分析 [J]. 北京醫(yī)學(xué), 2014, 36 (4):282-285.

[8]李彩霞, 應(yīng)俊, 周曉鴻. 種痘樣水皰樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病1例 [J]. 皮膚與性病, 2011, 33(4):243.

[9]徐霞林, 素暇, 唐增奇, 等. 種痘樣水皰樣皮膚NK細(xì)胞淋巴瘤1例[J]. 皮膚性病診療學(xué)雜志, 2011, 18(3):156-160.

[10]吳韻沁, 沈小雁, 施若非, 等. 種痘樣水皰病樣EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病的診斷與治療2例 [J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 2010, 24(9):824-826、306.

[11]張忠奎, 劉太華, 周丹, 等.牛痘樣水皰病一例 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2014, 7(4):303-304.

[12]Savoldo B, Huls MH, Liu Z, et al. Autologous Epstein-Barr virus(EBV)-specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent active EBV infection [J]. Blood, 2002, 100(12):4059-4066.

[13]Sato E, Ohga S, Kuroda H, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Epstein-Barr virus-associated T/natural killercelllymphoproliferative disease in Japan [J]. Am J Hematol, 2008, 83(9):721-727.

[14]朱學(xué)駿. 皮膚病學(xué) [M]. 2版. 北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2011:1648.

[15]徐子剛. Epsyein-Barr病毒感染及其相關(guān)皮膚病 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2012, 5(2)96-98.

[16]Iwatsuki K, Satch M, Yamamoto T, et al. Pathogenic link between hydroa vacciniforme and Epstein-Barr virusp associated hematologic disorders [J]. Arch Dermatol, 2006, 142(5):587-595.

[17]雷宏濤, 王杰民, 王曉娟, 等. EB病毒IgM與DNA檢測(cè)在小兒EB病毒相關(guān)疾病診斷中的價(jià)值研究 [J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 42 (12):1598.

（本文編輯 祝賀）