甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎患者的安全性研究

樸 冰，何 偉，魏燁平，王政禮，崔 英

甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎患者的安全性研究

樸 冰，何 偉，魏燁平，王政禮，崔 英

[摘要]目的 觀察甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎患者的臨床安全性。方法 選取2010 年1月—2013年12月在我院接受治療的皮肌炎患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表的方法，隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組50例患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，對照組50例患者采用單純糖皮質(zhì)激素治療?？偗煶虨?個(gè)月，治療結(jié)束后觀察患者臨床療效，比較兩組患者治療的有效率、肌酶譜、肌力改變情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組治療的有效率（70%）顯著高于對照組（50%）（P＜0.05），治療后兩組患者的血清肌酶譜和治療前相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后的肌酶譜差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（10%）顯著低于對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率（40%）（P＜0.05）。結(jié)論甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎效果顯著，能夠顯著改善患者的肌酶譜，減輕由于使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)，改善患者的癥狀。

[關(guān)鍵詞]皮肌炎；甲氨蝶呤；糖皮質(zhì)激素；安全性

[中圖分類號]R593.26

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1674-1293(2015)05-0345-03

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150508

作者簡介：樸冰，碩士研究生，副主任醫(yī)師，

[Abstract]Objective To observe the safety of methotrexate combined with glucocorticoid in the treatment of patients with dermatomyositis. Methods Total 100 patients with dermatomyositis, from January 2010 to December 2013, treated in our hospital, according to random number table, divided into observation group (n=50) and control group (n=50). The observation group toke methotrexate combined with glucocorticoid therapy, the control group was treated with glucocorticoid. The total course of treatment lasted for 6 months, then the curative effect was evaluated and the efficiency of two groups were compared, as well as muscle enzymes, muscle strength changes and adverse reactions. Results The effective rate of observation group (70%) was significantly higher than the control group (50%) (P<0.05); to be compared with before treatment, the serum muscle enzyme spectrum of the two groups both have significant improvement (P<0.05); muscle enzyme spectrum of the two groups after treatment had significant difference (P<0.05); the incidence of adverse reactions of the observation group (10%) was significantly lower than that of the control group (40%) (P<0.05).

收稿日期（2015-02-02 修回日期 2015-04-02）

作者單位：161005齊齊哈爾，齊齊哈爾市第一醫(yī)院（樸冰，何偉，魏燁平，王政禮，崔英）

E-mail: yadiana4528@163.com

Study on the safety of methotrexate combined with glucocorticoid in the treatment of patients with dermatomyositis

PIAO Bing，HE Wei，WEI Ye-ping，et al
Department of Dermatology, Tsitsihar First Hospital of Heilongjiang Province, Qiqihar 161005, China

Conclusion The therapeutic effect of methotrexate combined with glucocorticoids in the treatment of dermatomyositis is remarkable, which can significantly improve the muscle enzyme spectrum in patients and reduce a variety of adverse reactions caused by corticosteroids, as well as improve the symptoms of patients, so the combined treatment is worthy of application.

[Key words]Dermatomyositis；Methotrexate；Glucocorticoid；Safety

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):345-347]

皮肌炎（dermatomyositis，DM ）是一種自身免疫性疾病，也是一種累及皮膚和四肢的少見的嚴(yán)重的免疫性疾病[1],其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其可能與某些特定的遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，這些因素導(dǎo)致人體免疫功能發(fā)生改變，從而使人體肌組織受到損傷[2]。目前臨床上關(guān)于皮肌炎的治療方法主要有糖皮質(zhì)激素療法、免疫抑制劑療法、靜脈免疫球蛋白注射治療法、血漿置換療法和生物制劑治療法等[3]。為進(jìn)一步探討治療皮肌炎的最佳方法，本研究選取100例皮肌炎患者，比較甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和單純糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎的臨床療效，結(jié)果報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2010年1月—2013年12月皮膚科門診收治的100例皮肌炎患者，入選標(biāo)準(zhǔn)[4]：①符合皮肌炎相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：四肢近端肌肉對稱性無力；肌肉活檢符合肌炎組織病理學(xué)改變；血清肌酶升高，尤其以肌酸激酶（CK）和醛縮酶升高最具意義；有特征性的肌電圖改變；有特征性的皮損，即Heliotrope疹和Gottron征。符合前述 3 個(gè)或 4 個(gè)條件（有皮損）時(shí)即確診為皮肌炎；②無嚴(yán)重感染及肝臟疾??；③患者及其家屬均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能不全者；②心臟功能不全者（高血壓病、動脈粥樣硬化、心功能衰竭）等；③糖尿病、神經(jīng)病、癲癇、術(shù)后患者、胃和十二指腸潰瘍、角膜潰瘍、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良的患者；④孕婦、哺乳期及病毒性感染患者。將入選的100例皮肌炎患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組50例中男22例，女28例；平均年齡（31.5±13.6）歲（17～51歲）；平均病程（4.8±1.2）個(gè)月（1～7個(gè)月）。對照組50例中男23例，女27例；平均年齡（32.6±14.5）歲（16～51歲）； 平均病程（4.5±1.4）個(gè)月（1～6個(gè)月）。兩組患者的年齡、性別、皮損程度等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩組患者的一般資料具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者治療前均檢查患者的心肌酶譜、心電圖和其他常規(guī)項(xiàng)目。對照組采用糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松2 mg/(kg·d)，每日3次飯后口服，當(dāng)患者肌酸磷酸激酶(CPK)恢復(fù)到正常水平后開始減少潑尼松劑量，前2周減少5 mg/d，至總劑量30 mg/d時(shí)，以后每周按照2.5 mg逐漸減量，至總劑量15 mg/d時(shí)，再按照每周1.25 mg逐漸減量，至總劑量10 mg/d時(shí)維持治療（10 mg/d）?？偗煶虨?個(gè)月。觀察組采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，潑尼松2 mg/(kg·d)，晨服，配合小劑量甲氨蝶呤每周5 mg，每次服用1 mg，每周服用5次。如無不良反應(yīng)發(fā)生，按照每周5 mg增加劑量，至每周15 mg時(shí)維持治療，維持治療3周。待肌力改善且CK恢復(fù)正常后，逐漸減少潑尼松的劑量，甲氨蝶呤用量始終維持每周5 mg不變，總療程為6個(gè)月。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]

患者的臨床療效按照顯效、有效和無效進(jìn)行評價(jià)。顯效：患者的CPK、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平恢復(fù)正常，體征及癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)；有效:患者CPK改善程度≥30%，患者的臨床癥狀明顯減輕；無效:患者的CPK無明顯改善或進(jìn)一步惡化， 臨床癥狀、 體征無明顯改善。

有效率=（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

兩組患者的數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件包，定量資料用（xˉ ±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組有效率為70%，對照組有效率為50%，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.263，P=0.022）（表1）。

表1　兩組患者治療效果比較 （例）

2.2 兩組患者肌酶譜變化情況比較

治療結(jié)束后觀察組和對照組的各項(xiàng)肌酶值差異相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），與治療前比較，各項(xiàng)肌酶值均發(fā)生了顯著的改善（P＜0.05）（表2）。

表2　兩組患者肌酶譜變化比較 （±s，U/L）

表2　兩組患者肌酶譜變化比較 （±s，U/L）

組 別　天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶肌酸磷酸激酶　乳酸脫氫酶觀察組　87.5±124.5　 78.5±103.5 1055.5±981.5 224.5±291.5對照組　137.5±125.5 121.5±104.5 1438.5±970.5 335.5±259.5 t值　1.99　2.17　1.99　2.01 P值　0.048　0.032　0.049　0.046

2.3 不良反應(yīng)

觀察組5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，3例上腹部不適，2例血壓升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，對癥處理后均已改善。對照組20例出現(xiàn)不良反應(yīng)，8例為上腹部不適，4例白細(xì)胞降低，5例血壓升高，3例血糖升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為40%。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 復(fù)發(fā)率

隨訪12個(gè)月，觀察組有10例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為20%，對照組16例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為32%。

3　討論

皮肌炎是一種具有特征性皮損、伴有或者不伴有近端肌肉損害的結(jié)締組織疾病，常常會累及全身各個(gè)器官[6]。在近年來，皮肌炎的發(fā)病率呈上升趨勢，皮肌炎可發(fā)生于任何年齡，但是主要以青壯年為主。皮肌炎的治療方法已經(jīng)成為了目前臨床上的一個(gè)研究熱點(diǎn)[7]。

到目前為止，治療皮肌炎的首選藥物仍然是糖皮

質(zhì)激素。相關(guān)臨床研究表明，60%～70%皮肌炎患者服用糖皮質(zhì)激素就可以獲得非常顯著的療效，但是仍然有20%左右的皮肌炎患者服用糖皮質(zhì)激素治療無效，或者不能耐受[8]。潑尼松具有抗炎及抗過敏作用，能抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成與釋放。當(dāng)嚴(yán)重中毒性感染時(shí)，與大量抗菌藥物配合使用，可有良好的降溫、抗毒、抗炎、抗休克及促進(jìn)癥狀緩解作用。一般情況下潑尼松的劑量為1 mg/(kg·d)，如果患者出現(xiàn)了下列情況，則應(yīng)該相應(yīng)地增加糖皮質(zhì)激素的用量：①患者的肌力非常差，表現(xiàn)為無法站立、起床；②皮肌炎患者出現(xiàn)急性腫脹癥狀，表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)面部發(fā)生彌漫性腫脹，主要以兩前臂肌肉為主；③在發(fā)病的早期，患者就有咽喉腫痛、吞咽困難或者梗阻感等癥狀。本文給予患者的潑尼松劑量為2 mg/(kg·d)，皆因患者出現(xiàn)了上述癥狀。皮肌炎治療的關(guān)鍵問題是糖皮質(zhì)激素的撤減，如果醫(yī)生對病情的認(rèn)識不深刻，或者因?yàn)榛颊甙l(fā)生了各種使用糖皮質(zhì)激素后常見的不良反應(yīng)而開始自行減少糖皮質(zhì)激素用量，甚至開始停止使用糖皮質(zhì)激素，可能會出現(xiàn)癥狀反復(fù)，治療效果不明顯。而在使用糖皮質(zhì)激素治療的過程中，有可能會因?yàn)槭褂昧舜罅康奶瞧べ|(zhì)激素，出現(xiàn)了各種比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如血壓升高、血糖升高、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松等癥。因此，在對皮肌炎患者進(jìn)行治療的同時(shí)，要及時(shí)檢查患者的肌酶、電解質(zhì)、血糖、血脂和血壓，需要根據(jù)患者的情況及時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素的用量[9,10]。

糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎的過程中，患者有可能會因?yàn)槠鹗继瞧べ|(zhì)激素劑量比較大，或者在患者接受治療1～2個(gè)月后肌酶沒有出現(xiàn)較為明顯的下降，或者發(fā)生了糖皮質(zhì)激素使用的禁忌證，如潰瘍病、高血壓、精神障礙等，因此，需要使用免疫抑制劑。免疫抑制劑主要是憑臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇，目前，甲氨蝶呤是臨床上常用的對糖皮質(zhì)激素抵抗的免疫抑制劑。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，可以抑制二氫葉酸還原酶，干擾胸腺嘧啶核苷酸的合成，以此阻斷DNA的合成以及細(xì)胞分裂。研究表明大劑量的甲氨蝶呤有抗腫瘤作用，對免疫系統(tǒng)也有一定的影響，它可以下調(diào)表皮中樹突狀細(xì)胞的數(shù)量，抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8的釋放；小劑量的甲氨蝶呤毒性較低，能促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞增生，而調(diào)控免疫反應(yīng)，具有較好的抗炎和免疫抑制作用，不僅能夠非常有效地控制肌肉的炎癥，而且能夠有效地改善皮膚癥狀[11,12]。

本研究的觀察結(jié)果顯示，觀察組治療的有效率顯著高于對照組（P＜0.05），觀察組治療后肌酶水平與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。這說明甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療皮肌炎效果顯著，并且能夠達(dá)到較好的治療效果，可以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，這與陳靜[13]的研究結(jié)果相似。這是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素雖然可能會導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，但是其仍然是皮肌炎的首選藥物，具有較為可靠的治療效果；其次甲氨蝶呤的使用有利于降低肌酶和改善肌力，可從不同環(huán)節(jié)抑制皮肌炎患者的異常免疫反應(yīng)，從而減輕由于使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)，改善患者的癥狀。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]Pau-Charles I, Moreno PJ, Ortiz-Ibá?ez K, et al. Anti-MDA5 positive clinically amyopathic dermatomyositis presenting with severe cardiomyopathy [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2014, 28(8):1097-1102.

[2]Geist SM, Tanaka TI. Oral lichen planus in a dermatomyositis patient that resolved after intravenous immunoglobulin therapy [J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2014, 118(4): e111-114.

[3]Sanches BF, Martins T, Santos MJ, et al. Acute acalculous cholecystitis in a patient with juvenile dermatomyositis [J]. BMJ Case Rep, 2014, 12(84):123-132.

[4]陳麗, 李麗琴. 皮肌炎的診斷與治療 [J]. 皮膚病與性病, 2011, 33(4):201-203.

[5]孫振祥, 王繼忠. 皮肌炎病因及診斷學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生, 2010, 25(5):312.

[6]Yukself EP, Aydin F, Senturk N, et al. Dermatomyositis accompanying nasopharyngeal carcinoma in a caucasion patient [J]. G Ital Dermatol Venereol, 2015, 150(2):274-275.

[7]夏農(nóng). 中西結(jié)合治療皮肌炎的療效及對腫瘤壞死因子-α的影響[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2012(16): 317-319.

[8]張莉, 汪淼芹, 唐捷. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥氯喹治療皮肌炎的療效觀察 [J]. 西部醫(yī)學(xué), 2006, 18(2):243.

[9]李豐, 曾華松. 兒童皮肌炎的診斷與治療 [J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2012, 27(21):1694-1696.

[10]鄺偉英, 李彩鳳, 何曉琥, 等. 幼年皮肌炎120例臨床特點(diǎn)及治療隨訪分析 [J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2011, 26(15):1199-1201.

[11]田小蘭, 王冬雪, 王國春. 甲氨蝶呤治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎的系統(tǒng)評價(jià) [J]. 中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào), 2012, 26(1):29-33.

[12]游石基, 王澎澎. 抗炎止痛口服液治療多發(fā)性肌炎和皮肌炎效果觀察 [J]. 華北國防醫(yī)藥, 2010, 22(1):37-38.

[13]陳靜. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療皮肌炎和多發(fā)性肌炎的臨床效果 [J]. 白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2013, 11(3):247-248.

（本文編輯 耿建麗）