腳橋核—改善帕金森病軸性癥狀的潛在治療靶點

文朋 張旺明

(1遵義市第一人民醫(yī)院神經外科，貴州 遵義 563000;2南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院神經外科，廣東 廣州 510282)

·綜述·

腳橋核—改善帕金森病軸性癥狀的潛在治療靶點

文朋1,2張旺明2*

(1遵義市第一人民醫(yī)院神經外科，貴州 遵義 563000;2南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院神經外科，廣東 廣州 510282)

腳橋核; 帕金森病; 目標核團; 深部腦刺激

晚期帕金森病(Parkinson's disease, PD)人出現(xiàn)步態(tài)失調和姿勢不穩(wěn)(postural instability and gait difficulty, PIGD)等軸性癥狀，并常因此摔倒致殘，進而嚴重影響患者的生活質量和日?；顒幽芰ΑＤ壳白笮喟皖愃幬锏葍瓤浦委煵荒苡行Ц纳芇IGD，而外科治療中能夠很好改善PD常見癥狀(靜止性震顫、運動遲緩和肌僵直)的丘腦底核(subthalamic nucleus, STN)和蒼白球內側部(globus pallidus pars interna, GPi)深部腦刺激(deep brain stimulation, DBS)對PIGD治療效果不顯著，能顯著改善PD患者靜止性震顫的丘腦內側部(nucleus ventralis intermedius thalami, Vim)DBS也不能改善PIGD。不過目前，對PD患者的一些開放、雙盲性的臨床實驗研究結果初步提示腳橋核(pedunculopontine nucleus, PPN)-DBS對PIGD具有肯定療效。PPN呈柱形，位于腦干被蓋，處理感覺和行為信息，是一個已知的運動調控中樞。該核團和基底節(jié)、大腦、丘腦及腦干核團有廣泛的聯(lián)系?；谶@些聯(lián)系，目前PPN被推薦作為外科手術治療PD的一個潛在目標核團。本文就PPN作為DBS治療PIGD目標核團的可能機理和臨床研究進展綜述。

一、PPN-DBS治療的潛在機制

1.PPN的組成和解剖聯(lián)系：PPN由分布在不同基質的免疫化學、功能及形態(tài)上不同的神經元組成，主要包括致密部(pars compacta, PPNc)，位于核團背外側尾部的膽堿能神經元，以及分散部(pars dissipata, PPNd)的膽堿能及谷氨酸能神經元，此外還包括去甲腎上腺素能、多巴胺能和少量γ-氨基丁酸能神經元[1]。這些表明PPN廣泛參與了多種神經遞質的調控，從而存在多種生理作用。另外動物實驗也提示PPN和很多腦區(qū)存在纖維聯(lián)系[1]，其中主要與基底節(jié)、大腦皮層、丘腦、腦干核團及脊柱有神經纖維聯(lián)系。PPNd的谷氨酸能和膽堿能神經元主要接受來自基底節(jié)蒼白球內側部(GPi)和黑質網(wǎng)狀部(substantia nigra reticulata, SNr)的γ-氨基丁酸能投射，另外也接受丘腦底核(STN)的谷氨酸能投射。PPNc主要接受來自脊柱的感覺信息輸入，其神經遞質性質尚不清楚。此外PPN還接受大腦前運動皮層以及運動輔助區(qū)的谷氨酸能纖維輸入。PPN的膽堿能纖維主要投射到丘腦，大約占60%。它也投射膽堿能纖維到黑質致密部(substantia nigra compacta, SNc)，投射膽堿能或非膽堿能纖維到STN。它到蒼白球的投射纖維神經遞質性質不明，可能是膽堿能纖維。PPN投射到脊索的纖維性質是谷氨酸能的。此外它和腦干內其他核團及以及小腦內核團也存在相互聯(lián)系。這些為PPN參與感覺和運動信息的處理及反饋環(huán)路奠定了解剖基礎。

2.PD狀態(tài)下PPN組織和電生理活動發(fā)生改變：PD狀態(tài)下PPN存在神經元變性。隨著疾病的進展，患者PPN內膽堿能神經元逐漸減少，類似于黑質多巴胺能神經元的破壞進程[2]。動物研究也表明PD狀態(tài)下，PPN內的膽堿能或非膽堿能神經元均存在減少。這些結果說明非多巴胺能系統(tǒng)也在一定程度上參與了PD發(fā)病過程，尤其是在軸性癥狀方面。有學者分析了三組(正常個體組a、PD伴有摔倒癥狀組b和身前未出現(xiàn)摔倒癥狀的PD患者組c)死后患者的腦組織切片，發(fā)現(xiàn)b組患者不僅多巴胺能神經元變性更嚴重，并且他們PPN內膽堿能神經元相對其他兩組減少也更多[3]，因而可解釋在疾病的晚期DA替代療法對患者逐漸失效或對軸性癥狀無效的現(xiàn)象[4]，可能是未使PPN內Ach能神經遞質恢復到正常狀態(tài)，進而相關神經環(huán)路不能完全正常工作。也因此可推測PPN-DBS改善PD軸性狀可能是由于激活了PPN剩余的神經元輸出活性[4]，代償性促使缺乏的神經遞質釋放，恢復遞質平衡狀態(tài)，以參與感覺運動的調節(jié)。雖然目前沒有研究處理這個議題，但是膽堿能藥物可以一定程度上改善步僵和平衡困難，推測這個可能是因為增加PPN內乙酰膽堿傳遞而起效[5]。也有學者報道，促使黑質網(wǎng)狀部γ-氨基丁酸釋放可以改善PD大鼠rod行為表現(xiàn)[6]，這個從側面說明恢復基底節(jié)相關結構異常神經遞質水平對改善PD行為有重要作用。

PD狀態(tài)下，嚙齒動物PPN神經元電生理活動明顯增強。麻醉狀態(tài)下的6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)誘導的PD大鼠，與對照組大鼠相比，其PPN不規(guī)則和爆發(fā)式放電神經元比例增加[7]，且放電頻率增高。這可能是由于PD狀態(tài)下基底節(jié)環(huán)路(dopamine, DA)神經遞質減少，代償性的PPN-SNC通路增強，以增加DA的釋放，或者投射到PPN的結構如(STN、運動皮層)活動增強的結果[8]。但是代謝研究指出PD猴子的PPN活動似乎是減弱的。對于這個差異性的結果，可能是由于不同物種間基底節(jié)的一些神經投射在比例上存在差異，造成PPN受其他核團綜合影響后的結果存在不同。

3.PPN對運動的調節(jié)：PPN屬于中腦運動區(qū)(midbrain locomotor region, MLR)的一部分，主要參與感覺和行為信息處理。有臨床研究提示PPN參與肌張力障礙患者的步態(tài)失調[9]。健康人類在進行步態(tài)想象時，功能磁共振顯示PPN區(qū)域是活動的[3]。而在動物實驗，如刺激去大腦貓PPN區(qū)域可以誘發(fā)它們在跑臺上運動[10]或者后肢步態(tài)樣運動[11]?；诖?，也能推測PPN似乎與步態(tài)有特定關系，通過干預PPN應該可以影響一些特定疾病的步態(tài)異常，事實上目前已有一些研究報道PPN-DBS可改善PD患者步態(tài)。此外低頻(lt;30 Hz)刺激靈長類動物PPN可誘導其肢體震顫和軀體向刺激同側轉動，而高頻(gt;100 Hz)刺激則導致運動活動減少。這些研究說明改變PPN神經活動可影響到運動能力及姿勢。另一方面，在非靈長類動物PPN損毀后會產生運動缺陷。在大鼠損毀PPN前部也會使其運動受損。但是也有研究表明損毀動物PPN后不影響其自發(fā)性探索運動，而經苯丙胺誘導增強的探索運動會受到阻滯。對于興奮性毒性損毀正常動物PPN后產生的不同行為學結果，一個可能解釋是損毀PPN的具體位點不同從而產生了不同效應，如上所述PPNc和PPNd等不同部位的神經元在運動中負責的功能可能是不同的。對于刺激PPN產生的不同行為學結果，一個具有說服力的觀點[12]是，考慮大腦皮層層狀結構，每一層都有感覺輸入和運動輸出，針對特定的功能，不同層相互起作用，高位控制低位，以確保準確的信息流。據(jù)此可以理解刺激去大腦貓PPN后產生的協(xié)調運動，由于缺乏高位控制，刺激PPN能直接控制低位腦干和脊柱產生運動，而完整動物PPN被損毀后可能還有高位信息控制，可見是否有高位控制，使PPN-DBS對運動影響產生了差異。由于感覺反饋是運動控制系統(tǒng)的一部分，PPN對軀體感覺刺激發(fā)生應答，并通過神經纖維投射到丘腦和小腦，可能通過反饋信息調控姿勢和起步[1]，如最近有研究顯示感覺刺激可提高患者的平衡能力[13]。

4.PPN調控-基底節(jié)運動環(huán)路的電生理特點：在PPN區(qū)域有三類節(jié)律性的神經元活動被記錄到與運動相關。第一類和第二類是非爆發(fā)性放電神經元，它們可能屬于膽堿能性質的，另一類是爆發(fā)性放電神經元，它們可能屬于非膽堿能性質的(主要是谷氨酸能)。動物在程序性運動期間，乙酰膽堿能樣的神經元活動增加被記錄到，而在程序運動之前非乙酰膽堿能樣神經元可被激活[14]。這些表明乙酰膽堿能樣神經元可能參與運動的維持，它們接受來自脊索的反饋信息后，再投射到丘腦和黑質等部位，從而可能通過這個通路起作用。而非乙酰膽堿能性質的神經元可能參與了運動的起始，它們可能在接受GPi或SNr信息后，再將信息投射到脊索，來發(fā)起運動。故PPN似乎既參與運動的發(fā)起也參與運動的維持。

干預PPN可以影響基底節(jié)的一些重要核團的活動，研究顯示損毀正常嚙齒動物PPN增加STN和SNr放電頻率[15]，而損毀6-OHDA誘導的PD大鼠PPN，則可以使STN和SNr放電頻率減少[16]。也有研究報道低頻刺激PPN(lt;40 Hz)使對照組或PD大鼠STN活動都增強，高頻刺激(gt;50 Hz)使STN神經元活動都被壓抑[17]。然而最近的研究顯示25 Hz刺激PPN，可使PD大鼠增強的STN神經放電頻率降低，并且減少β波(15～30 Hz)節(jié)律，在對照組大鼠則無明顯影響[18]。PD狀態(tài)下基底節(jié)運動環(huán)路多個腦區(qū)存在異常的放電和β波節(jié)律的共振，它們與運動缺陷相關[19]。低頻PPN-DBS可能通過激活輸入和輸出軸索，逆行或順行傳遞棘波，影響運動環(huán)路局部和遠端結構，調節(jié)在運動環(huán)路及其他腦區(qū)間的神經元異常共振活動，有助于恢復運動環(huán)路的正常工作，進而改善PD患者運動癥狀[20]。事實上PPN-DBS似乎能夠影響與步態(tài)有關的神經環(huán)路，不過目前PPN-DBS如何改變運動環(huán)路相關核團活動的確切方式仍然不清楚。

總之，PPN在運動環(huán)路中可能有重要作用，通過與相關腦區(qū)的解剖學的聯(lián)系，PPN-DBS可能有助于重建運動環(huán)路相關核團電生理活動，調控相關神經核團活動的代謝、修復它們之間的異常聯(lián)系，改善PIGD。然而目前對于PPN-DBS具體通過何種方式改善軸性癥狀還不清楚。除了運動環(huán)路之外，可能還涉及到其他腦部組織對運動環(huán)路的反饋作用。如PPN-DBS增加丘腦、中腦、小腦和大腦感覺運動等腦區(qū)的血流。這些組織均可能參與感覺運動反饋，研究也指出PPN可調控來自前腦區(qū)的感覺運動門控信息。

二、PPN-DBS治療PIGD臨床研究現(xiàn)狀

2005年PPN-DBS首次被Mazzone、Plaha等人報道是安全且有臨床療效的[21]。Mazzone等的研究指出術中微電極記錄可以有效鑒別PPN核團，10Hz的PPN-DBS可以使患者主觀感覺改善和臨床評分提高。Plaha等人[22]研究顯示雙側PPN-DBS(20～25 Hz，)可以使PD患者統(tǒng)一帕金森病評分量表評分(UPRDS)減少53%，統(tǒng)一帕金森病評分III(UPRDSIII，運動亞分)減少57%。他們選擇的兩個PD患者存在顯著的PIGD，且分別被隨訪了16 d和42 d，沒有手術和刺激相關的并發(fā)癥被發(fā)現(xiàn)。隨后Stefani等[23]提出同時聯(lián)合PPN-DBS(25 Hz)和STN-DBS(130～185 Hz)可能對改善晚期PD患者步態(tài)障礙是有效的，且能使藥物開期的療效達到最大化。他們報道，對6個藥物治療PIGD療效不佳的PD患者，在藥物關期，雙側PPN-DBS使他們UPRDSIII減少32%，尤其對PIGD相關的得分減少顯著，雙側STN-DBS使UPRDSIII減少54%；在開期，PPN-DBS聯(lián)合STN-DBS比單獨刺激其中一個核團更有效。

聯(lián)合刺激基底節(jié)不同核團對PD療效較有應用前景[24]。最近的臨床實驗也顯示，與單獨刺激一個核團相比，聯(lián)合刺激蒼白球和PPN可更顯著的改善起步困難和步僵[25]。藥物開關狀態(tài)似乎對改善PIGD影響不大，一項雙盲實驗中，F(xiàn)erraye等對伴有PIGD的患者進行了一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在藥物關期狀況下，患者的步僵事件持續(xù)的時間及因此而摔倒的狀況依然出現(xiàn)改善[26]。

也有學者發(fā)現(xiàn)雙側PPN-DBS不比單側PPN-DBS更有效，不過他們也認為哪種患者，何時DBS，以及PPN是否單獨或聯(lián)合其他核團DBS來最佳化療效仍然是值得考慮的問題[27]。此外，2009年Mazzone等[24]再次報道，他們的12名接受PPN-DBS的PD患者未出現(xiàn)電極植入手術并發(fā)癥。刺激PPN可以改善患者步態(tài)不穩(wěn)、姿勢障礙、語言功能、已及調控在脊髓和腦橋水平的信息發(fā)放。同時他們提出為更精確的定位PPN不能只依賴影像學技術，還必須依靠臨床神經生理學方面的參數(shù)。刺激位點不準確可能更易引起副反應，如有報道指出PPN-DBS可導致感覺異常(一般3 min內消失)，不過較大幅值和較高頻率情況下不會消失，可能是由于靶點和內側丘系靠近，刺激影響了內側丘系[23]，因此準確定位PPN比較重要。另外，準且定位PPN亞區(qū)可能有助于進一步研究PPN-DBS療效，多數(shù)臨床研究報道的PPN-DBS位點偏于首部，而PPN尾部有相對更多的Ach能神經元，它們變性與PIGD相關，如上所述，因此Thevathasan等[28]進行了相對更靠近PPN尾部的DBS臨床療效評估，他們發(fā)現(xiàn)PPN-DBS后，伴有嚴重PIGD的PD患者步態(tài)和摔倒問卷評分被顯著改善，UPRDSIII與步態(tài)和姿勢相關的部分相對其他指標對處理更為敏感，且刺激停止后似乎還有持續(xù)療效存在。然而目前最佳化刺激位點仍然有待確定，并且刺激效應可能也不僅僅與刺激位點本生有關，與刺激的彌散效應可能也存在關系。

此外有實驗報道急性PPN-DBS和慢性PPN-DBS的療效不一樣。該研究的急性刺激，主要是在相應參數(shù)下刺激3～5 min，而慢性刺激，則給予3～5 d連續(xù)刺激。急性刺激下，患者UPRDS評分沒有顯著改善，而慢性刺激下UPRDIII評分改善了。不過患者在連續(xù)刺激3個月和12個月后，不論藥物開關狀態(tài)，雙盲實驗UPRDSIII均未較基線評分改善。但患者主觀上報道的摔倒均較手術前減少(開期減少75%，關期減少71%)，3個月和12個月效果類似。

三、小結

PPN包含了以膽堿能和谷氨酸能神經元為主的多種性質神經元，這些神經元主要呈現(xiàn)出三種形式的節(jié)律性放電，且均與運動相關。這個為其參與腦內感覺運動信息的控制奠定了生理學基礎，無論在人類或動物，干預PPN均可以影響運動功能。PPN與皮層-基底節(jié)運動環(huán)路的多個神經核團、腦干內核團及脊索存在廣泛纖維聯(lián)系，據(jù)此PPN可以和腦區(qū)內其他核團相互影響，從而協(xié)調處理多種感覺運動信息。晚期PD患者出現(xiàn)PIGD癥狀可能與PPN變性以及非多巴胺能神經系統(tǒng)工作紊亂關系密切，PPN-DBS可以影響局部或與其有直接或間接聯(lián)系的遠端腦區(qū)神經核團活動，可能借此調節(jié)相關核團異常的神經遞質釋或傳遞，重建與姿勢或步態(tài)有關的腦區(qū)間正常的功能聯(lián)系來改善PIGD。不過目前PPN-DBS具體作用機制仍然沒有定論。2005年以來，已有一些臨床研究報道PPN-DBS能有效改善PD患者PIGD。這些研究主要評估了在藥物開或關期，單側或雙側PPN-DBS、PPN聯(lián)合其他核團刺激及慢性或急性刺激PPN的療效。總體來說各家報道PPN-DBS對PIGD是有效的。聯(lián)合多個核團刺激對改善PIGD可能更具有潛力，尤其是進行閉合神經環(huán)路上相關核團的及時動態(tài)神經調控。目前，關于PPN-DBS療效評估現(xiàn)有的臨床研究仍然較少，對于最佳化刺激位點等議題也存在爭議，因此將來需要更大規(guī)模更長期隨訪的臨床雙盲對照研究來進一步評估PPN-DBS對PIGD的療效。

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1671-2897(2016)15-474-04

國家自然科學基金資助項目(30872662, 81271250)；廣東省科技計劃引導基金資助項目(2008 A03102010)

文朋，碩士研究生，E-mail：494039307@qq.com

*通訊作者：張旺明，副教授、副主任醫(yī)師，E-mail：wzhang@vip.126.com

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2014-07-20)