鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤研究

楊利輝 閆建敏 王雙豹 汪麗針

(邢臺市第三醫(yī)院神經(jīng)外一科, 河北 邢臺 054000)

·腦膠質(zhì)細胞瘤研究·

鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤研究

楊利輝*閆建敏 王雙豹 汪麗針

(邢臺市第三醫(yī)院神經(jīng)外一科, 河北 邢臺 054000)

目的探討鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤患者的臨床療效。方法選取我院104例膠質(zhì)瘤患者，依據(jù)入院先后順序分為試驗組和對照組，每組52例。試驗組應(yīng)用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合替莫唑胺，對照組單純應(yīng)用替莫唑胺。兩組均以 28 d為1個化療周期，均完成6個化療周期，觀察臨床療效、未進展存活率評定、毒副反應(yīng)和生存質(zhì)量評分變化。結(jié)果兩組臨床療效相比試驗組總有效率為55.7%，對照組總有效率為22.6%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)；兩組未進展存活率評定發(fā)現(xiàn)試驗組第3、6個化療周期后均高于對照組(Plt;0.05)。試驗組生活質(zhì)量改善率為75%，對照組為34.6%，試驗組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。試驗組白細胞計數(shù)減少發(fā)生率為26.9%，對照組為28.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論鴉膽子油乳注射液聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤能提高療效及改善膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量。

鴉膽子油乳注射液; 替莫唑胺; 惡性膠質(zhì)瘤; 聯(lián)合

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1]。目前單一手術(shù)治療往往效果差，復(fù)發(fā)率高，術(shù)后輔以放療及化療能有效緩解膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)時間，延長患者生存時間。雖膠質(zhì)瘤的化療已有十多年歷史，但能有效抑制膠質(zhì)瘤且不產(chǎn)生耐藥性的化療藥物較少。新型烷化劑替莫唑胺因其副作用小，口服吸收完全，是目前應(yīng)用較廣的化療藥物之一。但隨著應(yīng)用人群增多，不少患者容易對其產(chǎn)生耐藥[2]，降低了其療效。鴉膽子油乳注射液是從中藥鴉膽子提取，輔以亞麻酸及亞油酸混合而成，具有扶正固本、增強免疫力等功效。本文通過探討鴉膽子油乳注射液聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤的臨床療效，擬在為膠質(zhì)瘤的化療提供更廣闊的空間。

對象與方法

一、一般資料

選取我院2011年至2015年收治的104例膠質(zhì)瘤患者，其中男性56例，女性48例。年齡為18～76歲。入選標準：①所選患者腫瘤均位于額葉、顳葉及頂葉。腫瘤直徑在3～5 cm。②所有患者均經(jīng)手術(shù)治療，且在顯微鏡下全切。術(shù)后病理確定為多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。③所有受試患者均在半年內(nèi)未接受過放及化療，無化療禁忌證，無肝腎功異常及骨髓抑制。④均能配合治療，且簽署知情同意書。排除標準：①患者術(shù)前腦疝。②患者合并高血壓、糖尿病、心臟病等其他慢性疾病。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準。

二、試驗分組

按照就診先后順序隨機分為試驗組和對照組。試驗組52人，其中男性27例，女性25例。年齡為20～76歲，平均48.5歲。位于額葉的24例，位于顳葉15例，位于頂葉13例。術(shù)后病理為多形性膠質(zhì)母細胞瘤28例，間變性星形細胞瘤24例；對照組52人，其中男性29例，女性23例。年齡為18～75歲，平均41.5歲。位于額葉的22例，位于顳葉16例，位于頂葉14例。術(shù)后病理為多形性膠質(zhì)母細胞瘤25例，間變性星形細胞瘤27例。兩組病例之間年齡、腫瘤大小及術(shù)后病例類型經(jīng)t檢驗，性別經(jīng)χ2檢驗，腫瘤所在部位經(jīng)多組方差分析，均無統(tǒng)計學(xué)上顯著行差異(Pgt;0.05)，具有可比性。

三、治療方法

根據(jù)患者身高、體重測得體表面積。對照組口服替莫唑胺膠囊(江蘇天士力藥業(yè)有限公司)開始以150 mg(m2·d)，口服5 d，空腹服用。28 d為一周期。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果制定下一周期劑量。第22天及下一次化療第1天，若中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，則下一療程可將替莫唑胺的劑量增至200 mg(m2·d)；每星期測一次血常規(guī)，任意時期測得中性粒細胞lt;1.5×109/L，血小板lt;100×109/L則在下一療程將替莫唑胺的劑量減少50 mg(m2·d)，但不得低于最低推薦劑量100 mg(m2·d)。試驗組在對照組基礎(chǔ)上，口服替莫唑胺(temozolomide, TMZ)后給予鴉膽子油乳注射液30 ml/d靜脈點滴。血常規(guī)檢測時間同對照組。全部患者均完成6個療程用藥。研究期間無脫落。

四、療效評價

治療結(jié)束后均進行顱腦核磁平掃+增強檢查，采用世界衛(wèi)生組織制定的實體腫瘤對化療藥物敏感性的標準對患者近期療效進行評價，即完全緩解(complete remission, CR)：檢查可見病灶完全消失或直徑小于10 mm。部分緩解(partial remission, PR)：腫瘤較前縮小gt;50%。基本穩(wěn)定(stable disease, SD)：腫瘤組織增大或減小在10%以內(nèi)。疾病進展(progress disease, PD)：腫瘤較前增大gt;25%，或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解/總?cè)藬?shù)×100%。

五、未進展存活率評定

未進展存活(progressioning free survival, PFS)即為從開始用藥后，患者腫瘤大小無明顯變化且能存活。分別對第3、6兩個周期化療后患者未進展存活率進行評價。

六、生活質(zhì)量評定

依據(jù)卡式(Karnofsky, KPS)評分標準[3]進行評價：治療后各項評分相加較治療前大于10分以上的為療效提高；治療后各項評分相加較治療前小于10分以上的為療效降低；治療前后無明顯變化或增減在10分以內(nèi)的為相對穩(wěn)定。生活治療改善率=生活治療提高人數(shù)/改組總?cè)藬?shù)×100%。

七、毒副反應(yīng)

根據(jù)抗癌藥物毒性評價標準[3]，根據(jù)白細胞減少情況分為分為0～ IV度，即Ⅰ度：白細胞數(shù)為(3.0～3.9)×109/L；Ⅱ度：白細胞數(shù)為(2.0～2.9)×109/L；Ⅲ度：白細胞數(shù)為(1.0～1.9)×109/L ；Ⅳ度：白細胞數(shù)lt;1.0×109/L。

八、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料行χ2檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組的療效評價

試驗組的總有效率為55.7%，對照組總有效率為22.6%。兩組相比χ2=1.636，Plt;0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意識，結(jié)果說明試驗組更能有效抑制腫瘤生長(表1)。

表1 兩組療效比較(例數(shù), %)

Tab 1 Comparison of the effect between two groups (n, %)

GroupnCRPRSDPDCR+PR Controlgroup522(3．4%)10(19．2%)21(40．3%)19(36．5%)12(22．6%) Experimentalgroup529(17．3%)20(38．4%)12(23．0%)11(21．1%)29(55．7%)a

aPlt;0.05,vsControl group.

二、未進展存活率評定

由表2發(fā)現(xiàn)，第3、第6個化療周期后試驗組未進展存活率均高于對照組，第三個化療周期后及第六個化療周期后χ2分別為 12.940和13.435，Plt;0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。尤其是第6個化療周期后試驗組未進展存活率為53.8%，高于對照組19.2%約2.5倍。

三、生活質(zhì)量評定

由表3發(fā)現(xiàn)，試驗組生活改善率優(yōu)于對照組，兩組相比χ2=17.119，Plt;0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意識。

四、毒副反應(yīng)

由表4發(fā)現(xiàn)，試驗組與對照組對白細胞抑制率的情況無明顯差別，χ2=0.247，Pgt;0.05。說明試驗組隨增加了藥物，但對人體細胞毒性并未加大，與以往研究鴉膽子油乳無明顯毒副作用相吻合。

表2 兩組未進展存活率比較(例數(shù), %)

Tab 2 Comparison of the progression free survival between two groups (n, %)

GroupnAfterthreecyclesAftersixcycles Controlgroup5222(42．3%)10(19．2%) Experimentalgroup5240(76．9%)a28(53．8%)b

aPlt;0.05,vsControl group;bPlt;0.05,vsControl group.

表3 兩組生活質(zhì)量評定比較(例數(shù), %)

Tab 3 Comparison of the quality of life score between two groups (n, %)

GroupnIncreaseStableDecreaseImprovement Controlgroup5218(34．6%)25(48%)9(17．3%)18(34．6%) Experimentalgroup5239(75%)11(21．2%)2(3．8%)39(75%)a

aPlt;0.05,vsControl group.

表4 兩組毒作用比較(例數(shù), %)

Tab 4 Comparison of the toxicity between two groups (n, %)

GroupnⅠⅡⅢⅣIncidence Controlgroup5211(21．2%)3(5．8%)1(1．9%)0(0%)15(28．8%) Experimentalgroup529(17．3%)5(9．6%)0(0%)0(0%)14(26．9%)a

aPlt;0.05,vsControl group.

討 論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤之一，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%左右[4]。對于膠質(zhì)瘤的治療目前國內(nèi)外公認的仍是以手術(shù)后進行放療及化療治療為主，由于它呈浸潤性生長，在腦白質(zhì)及灰質(zhì)中能沿血管周圍的空隙、神經(jīng)束、神經(jīng)纖維生長，手術(shù)難以全切，術(shù)后易殘留，易復(fù)發(fā)。尤其是惡性度較高的腫瘤，惡性腦膠質(zhì)瘤世界范圍內(nèi)40歲以下病死率居第2位，多數(shù)患者在患病 6個月內(nèi)即出現(xiàn)嚴重癥狀[5]。術(shù)后進行化療是延緩膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)及提高患者生活質(zhì)量最有效的方法之一。

替莫唑胺是目前應(yīng)用較廣的烷化劑類抗腫瘤藥物，它具有易透過血腦屏障，口服吸收充分的特點。它可以作用于腫瘤細胞分裂的各個時期，為細胞周期非特異性藥物，具有廣譜抗腫瘤活性。但替莫唑胺水溶性差，隨著化療次數(shù)增多，越來越多的患者出現(xiàn)耐藥性，尤其是病理類型提示O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶陽性者[6]。如何降低其耐藥性及提高其療效是目前膠質(zhì)瘤化療的重點。鴉膽子油乳注射液是目前應(yīng)用較廣的新型中藥抗腫瘤藥物[7]。它是從草本植物鴉膽子中提取的水包油劑。因其脂溶性大、分子量小，可完全通過血腦屏障在顱內(nèi)達到較高的治療濃度[8]。鴉膽子油乳能不僅夠增強機體對腫瘤細胞的免疫性、破壞腫瘤細胞的基底膜及抑制DNA、RNA的合稱，而且在正常治療濃度下對人體無明顯毒副作用[9,10]。有研究表明，聯(lián)合用藥可增強藥物療效，是目前治療耐藥腫瘤的有效方法之一[11]。

本研究應(yīng)用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合替莫唑胺治療顱內(nèi)膠質(zhì)瘤六個化療周期后行顱腦核磁平掃+增強所見試驗組膠質(zhì)瘤完全緩解、部分緩解、基本穩(wěn)定、疾病進展、分別為9例、20例、12例、11例，對照組2例、10例、21例、19例?？傆行试囼灲M高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，說明替莫唑胺聯(lián)合鴉膽子油后能有效緩解或抑制膠質(zhì)瘤細胞生長。膠質(zhì)瘤化療效果差往往與化療的不連續(xù)性有關(guān)，能達到完全緩解的患者大多數(shù)都完成三個化療周期以上，但很多患者因病情加重或不能耐受化療副作用而放棄治療。未進展成活率不僅能夠統(tǒng)計藥物對患者的療效，而且能夠統(tǒng)計患者本身對藥物耐受性。在第三個化療周期后，試驗組未進展生存率為76.9%，對照組為42.3%。完成六個化療周期后未進展生活率試驗組為53.8%，遠高于單純應(yīng)用替莫唑胺組19.2%的未進展生活率，說明聯(lián)合用藥能提高腫瘤大小無變化且能生存的患者例數(shù)。從患者生活質(zhì)量上來看，試驗組達到提高的人數(shù)為39例，高于對照組18例。生活質(zhì)量改善率試驗組75%遠高于對照組。有研究表明替莫唑胺最常見的副作用為抑制白細胞及胃腸道反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)往往為一過性，經(jīng)藥物治療后能改善，而白細胞降低后應(yīng)用藥物治療后提升不明顯，需降低下一周期的藥物濃度，可能影響患者化療療效。本研究表明，試驗組白細胞抑制率與對照組相比無明顯差別，說明替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用鴉膽子油乳后對白細胞抑制作用不增加，進一步說明鴉膽子油乳無明顯毒副作用。

綜上所述，鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤患者效果顯著，并且能提高患者的生活質(zhì)量，不增加患者副作用，可臨床推廣。由于本研究樣本量及隨訪時間有限，其遠期效果仍有待進一步研究。

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Bruceaoilemulsioncombinedwithtemozolomideforthetreatmentofmalignantgliomas

YANGLihui,YANJianmin,WANGShuangbao,WANGLizhen

FirstDepartmentofNeurosurgery,ThirdHospitalofXingtai,Xingtai054000, China

ObjectiveThe clinical efficacy of Brucea oil emulsion combined with temozolomide in treatment the patients with malignant glioma was studied.MethodsA total of 104 cases of glioma patients were divided into experimental and control groups according to the time of admission. All the cases in experimental group were performed Brucea oil emulsion injection and temozolomide, while the cases in control group applied only temozolomide. In both two groups, 28 days were set as a chemotherapy cycle and all the cases completed six chemotherapy cycles. The changes of clinical efficacy, progressioning free survival, toxicity and quality of life score were observed.ResultsThe total effective rate was 55.7% in the experimental group and 22.6% in the control group with significant difference (Plt;0.05). The progressiong free survival in experimental group was higher than that of control group after 3 and 6 cycles of chemotherapy (Plt;0.05). The quality of life was 75% in the experimental group and 34.6% in the control group, and the difference between these two groups was statistically significant (Plt;0.05). The white blood cell count decrease was 26.9% in the experiment group and 28.8% in control group. The difference was not statistically significant (Pgt;0.05).ConclusionJavanica oil emulsion injection combined with temozolomide therapy can improve the efficacy of glioma and the quality of life in patients with glioma.

Javanica oil emulsion injection; Temozolomide; Malignant gliomas; Joint

1671-2897(2016)15-397-04

R 739

A

楊利輝，主治醫(yī)師， E-mail: y15227625056@163.com

*通訊作者：楊利輝，主治醫(yī)師， E-mail: y15227625056@163.com

2015-11-06；

2016-04-05)