遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)在心肌梗死治療中的臨床應(yīng)用研究

陳兆基（綜述） 唐良秋（審校）

綜 述

遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)在心肌梗死治療中的臨床應(yīng)用研究

陳兆基（綜述） 唐良秋（審校）

遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)； 心肌梗死； 缺血/再灌注； 機(jī)制； 臨床進(jìn)展

心血管意外是全球的第一死亡原因，因此人們需要尋找新的治療方法幫助心臟在缺血再灌注損傷中減少心肌細(xì)胞的死亡，保留心功能和防止心衰的發(fā)生。1993年，Przyklenk等[1]進(jìn)行了一次有趣的試驗(yàn)性觀察，發(fā)現(xiàn)某一血管床短暫的缺血對(duì)持續(xù)性冠脈堵塞中累及的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用。這一研究為后續(xù)的“遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)（RIPC）指的是對(duì)某一遠(yuǎn)隔器官重復(fù)地進(jìn)行短暫缺血和再灌注，可減少其他器官在急性缺血/再灌注中的損傷這一現(xiàn)象。后來(lái)發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單地通過(guò)血壓袖帶重復(fù)壓迫上臂能成功誘導(dǎo)RIPC。這一重大發(fā)現(xiàn)成功將RIPC研究轉(zhuǎn)移到臨床上[2]。在過(guò)去20年，科學(xué)家們對(duì)RIPC進(jìn)行了大量研究，盡管其具體作用機(jī)制仍然未能完全闡明，但是RIPC已經(jīng)從單純的試驗(yàn)性觀察發(fā)展到了具有治療缺血性心臟病潛力的臨床應(yīng)用。

1 RIPC心臟保護(hù)機(jī)制

RIPC心臟保護(hù)機(jī)制的通路包括了以下三個(gè)組成部分。①遠(yuǎn)隔器官或組織：在RIPC的誘導(dǎo)下，遠(yuǎn)隔器官或組織內(nèi)的自身活性介質(zhì)生成，并激活局部神經(jīng)傳入通道。②連接通路：盡管RIPC保護(hù)信號(hào)的傳導(dǎo)機(jī)制未被完全闡明，目前研究已經(jīng)證明其依賴于體液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及二者共同作用。③目標(biāo)器官或組織：保護(hù)信號(hào)到達(dá)目標(biāo)器官或組織后，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，提高血管內(nèi)皮防御系統(tǒng)對(duì)缺血的耐受能力，從而達(dá)到減少靶器官在缺血/再灌注中的損傷。

1.1 體液機(jī)制 RIPC的體液機(jī)制是最早被證明的機(jī)制，也是迄今為止研究最多、最深入的機(jī)制。1999年，Dickson等[3]發(fā)現(xiàn)，兔子在缺血預(yù)適應(yīng)下產(chǎn)生的心臟或者腎臟保護(hù)作用能通過(guò)血液的輸注轉(zhuǎn)移到原始的兔子身上。從此以后，人們開(kāi)始不斷尋找體液中的相關(guān)傳導(dǎo)介質(zhì)。目前的生化研究提示，這種介質(zhì)大小為3.5～30.0 kDa，具備耐熱性及親水性。候選傳導(dǎo)介質(zhì)包括一氧化氮（NO）、腺苷、微粒體、乙酰脫氫酶、MiRNA-144、緩激肽、硝酸鹽、解耦聯(lián)蛋白-2（UCP2）等。

1.1.1 NO 在RIPC的人類(lèi)模型中，NO的合成明顯增加[4]。NO在缺血預(yù)處理中是一種重要的信息和傳遞分子[5]。在心肌缺血時(shí)，心肌細(xì)胞缺氧，血紅蛋白與硝酸鹽發(fā)生反應(yīng)[6]，后者被還原成具有生物活性的NO[7]，在NO作用下，線粒體呼吸鏈復(fù)合體酶Ⅰ被蛋白質(zhì)羧基亞硝酸化，提高了線粒體對(duì)氧氣的利用效率，從而達(dá)到對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[8]。

1.1.2 腺苷 當(dāng)心肌缺血時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)ATP消耗增加，腺苷水平隨即升高，腺苷與G蛋白耦聯(lián)A1受體結(jié)合，促進(jìn)ATP敏感性鉀通道開(kāi)放，細(xì)胞膜超極化，減少鈣離子內(nèi)流和興奮性氨基酸的釋放，保護(hù)心肌缺血性損傷[9]。曾有研究用腺苷拮抗劑阻斷預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)，表明腺苷在RIPC中具有一定作用[10]。

1.1.3 微粒體 最近研究表明，微粒體與RIPC的保護(hù)效益有關(guān)。MPs是從細(xì)胞上膜上萌發(fā)的膜性小泡，一直被認(rèn)為是維持凝血功能穩(wěn)定的細(xì)胞間信使分子[11]。在最新的研究中，RIPC的大鼠血液中MPs明顯升高，將MPs注入原始大鼠中，大鼠心肌梗死的面積減少[12]。

1.1.4 乙醛脫氫酶-2（ALDH-2） 在肢體遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)中，應(yīng)用ALDH-2阻斷劑能消除RIPC對(duì)心臟的保護(hù)效應(yīng)[13]，證明了ALDH-2在RIPC的心臟保護(hù)作用有介導(dǎo)作用。

其他有前景的介質(zhì)還包括MiRNA-144[14]、緩激肽[15]、硝酸鹽[16]、解耦聯(lián)蛋白-2（UCP2）[17]等。相關(guān)研究表明，在肢體RIPC中，這些介質(zhì)都明顯升高，并且使用對(duì)應(yīng)阻斷劑能消除RIPC對(duì)心臟保護(hù)作用。然而，需要注意一點(diǎn)是，以上所有研究都未能確鑿證明某一種介質(zhì)與心臟保護(hù)作用有直接關(guān)系。

1.2 神經(jīng)機(jī)制 實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，RIPC的保護(hù)效應(yīng)依賴于完整的神經(jīng)通路，切斷局部神經(jīng)通路，RIPC的保護(hù)效應(yīng)則不能達(dá)到[18]。在RIPC的誘導(dǎo)下，遠(yuǎn)隔器官或組織產(chǎn)生自體活性物質(zhì)，如腺苷[19]和緩激肽[15]，并激活局部傳入感覺(jué)神經(jīng)。在人的上臂模型中，從實(shí)驗(yàn)上臂中注入咖啡因（非選擇性腺苷受體激動(dòng)劑）能阻斷RIPC對(duì)心臟的保護(hù)作用。另外，在患者進(jìn)行冠脈造影時(shí)，通過(guò)股動(dòng)脈輸注腺苷也能取得與RIPC等同的心臟保護(hù)效應(yīng)，進(jìn)一步證明了早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中腺苷是肢體RIPC“觸發(fā)點(diǎn)”的發(fā)現(xiàn)[20]。目前大多數(shù)的近期研究發(fā)現(xiàn)，在RIPC模型中，自身活性物質(zhì)產(chǎn)生后，能激活香草素受體亞家族受體，而后者存在于無(wú)髓鞘小直徑感覺(jué)纖維上[21,22]。使用局部辣椒素或者疼痛刺激激活該類(lèi)神經(jīng)纖維，能模擬RIPC的心臟保護(hù)效應(yīng)，進(jìn)一步證明其為RIPC機(jī)制中的神經(jīng)通路傳入神經(jīng)[21,22]。然而，在感覺(jué)傳入神經(jīng)以下的神經(jīng)通路的具體組成部分目前仍沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。Jones等[22]發(fā)現(xiàn)，從C7的位置橫切斷脊椎，并沒(méi)有消除RIPC的心臟保護(hù)效應(yīng)；而在T7的位置切斷時(shí)，其心臟保護(hù)效應(yīng)消失。該發(fā)現(xiàn)提示，在RIPC中C7以上的高位神經(jīng)元并不參與過(guò)程，而對(duì)心臟保護(hù)效應(yīng)的傳出信號(hào)很可能是對(duì)心臟神經(jīng)直接刺激產(chǎn)生的。同時(shí)Mastitskaya等[23]在大象的實(shí)驗(yàn)中證明，心臟保護(hù)信號(hào)是由腦干中的迷走神經(jīng)元所介導(dǎo)。同樣是研究RIPC中的傳出神經(jīng)通路，這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻是相互矛盾的。為了進(jìn)一步明確迷走神經(jīng)在RIPC中的作用，Donato等[24]用兔子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)切斷迷走神經(jīng)或者應(yīng)用阿托品都會(huì)消除RIPC的心臟保護(hù)作用，而刺激迷走神經(jīng)則再次獲得心臟保護(hù)效應(yīng)。

1.3 體液系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的共同作用 目前的共識(shí)認(rèn)為RIPC的機(jī)制產(chǎn)生是由體液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的共同作用，但它們之間真正的關(guān)系仍然是一個(gè)謎。Redington等[25]發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和人類(lèi)志愿者研究中，通過(guò)不同方式對(duì)肢體感受神經(jīng)進(jìn)行刺激都能產(chǎn)生具有心臟保護(hù)作用的血漿滲透液。另外Jensen等[26]在糖尿病患者身上進(jìn)行肢體RIPC研究，發(fā)現(xiàn)患有周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變的患者并不能產(chǎn)生心臟保護(hù)的血漿滲透液，而沒(méi)有周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變的患者仍然能產(chǎn)生。這兩個(gè)試驗(yàn)都能說(shuō)明心臟保護(hù)效應(yīng)的介導(dǎo)因子是在神經(jīng)傳導(dǎo)通路上釋放的。目前仍然讓人費(fèi)解的是，這些介導(dǎo)因子是在通路的哪一個(gè)環(huán)節(jié)上被釋放的？而對(duì)應(yīng)負(fù)責(zé)的細(xì)胞又是什么？在一項(xiàng)最新研究中，Mastitskaya等[27]假設(shè)這些介質(zhì)因子是由擁有豐富副交感神經(jīng)叢支配的內(nèi)臟器官釋放的。在老鼠的模型中，任意切除膈下迷走神經(jīng)、胃迷走神經(jīng)或者迷走神經(jīng)胃后支后，RIPC對(duì)心臟的保護(hù)作用都會(huì)隨之消失。而在切除肝迷走神經(jīng)、腹腔迷走神經(jīng)或者迷走神經(jīng)胃前支的模型中，RIPC對(duì)心臟的保護(hù)作用都被保留下來(lái)。在直接電刺激迷走神經(jīng)胃后支情況下，也能產(chǎn)生跟RIPC相似的心臟保護(hù)作用。由此推論，RIPC中的介質(zhì)因子是由受迷走神經(jīng)胃后支支配的內(nèi)臟器官所釋放。而具體是什么器官、什么細(xì)胞負(fù)責(zé)，仍然需要更多的研究去發(fā)掘。

2 RIPC的臨床應(yīng)用

缺血性預(yù)適應(yīng)已被證明能有效地減少缺血引起的心肌細(xì)胞損傷。肢體遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低、易操作等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在越來(lái)越多地被應(yīng)用到臨床治療的研究中。目前的主要研究是對(duì)心?；颊咧委煹膽?yīng)用效果。

2.1 RIPC在心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用 RIPC在外科手術(shù)中應(yīng)用的研究是目前最有前景的研究。Candilio等[28]將接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理組，分別測(cè)定術(shù)前和術(shù)后6～72 h血清肌鈣蛋白T濃度。缺血預(yù)處理使血清肌鈣蛋白T從對(duì)照組的36 g/L降至遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理組的21 g/L（減少43%，P=0．005）。這證明RIPC能減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中對(duì)缺血性心肌的損傷。盡管這些試驗(yàn)都證明了缺血預(yù)適應(yīng)在心臟手術(shù)中的保護(hù)作用，但是仍然存在不少質(zhì)疑的聲音。目前臨床試驗(yàn)最大的問(wèn)題在于研究的設(shè)計(jì)。大多數(shù)試驗(yàn)都是單中心、單盲、小樣本量，還排除了復(fù)雜病變患者，導(dǎo)致了試驗(yàn)結(jié)果存在極大偏倚。Rahman等[29]的研究是早期得出陰性結(jié)果的幾個(gè)臨床試驗(yàn)之一。他們的研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，采用雙盲的方法，最大程度減少偏倚的存在。在試驗(yàn)中，162例接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者被隨機(jī)分成對(duì)照組和缺血預(yù)適應(yīng)組，結(jié)果證明RIPC并不能減少圍手術(shù)期心缺血肌細(xì)胞的損傷。近幾年RIPC在外科手術(shù)中應(yīng)用的研究也越來(lái)越多，但是令人失望的是，大多數(shù)研究都表明接受手術(shù)的患者并未能在RIPC中獲益[30-33]。

2.2 RIPC在擇期PCI患者中的應(yīng)用 在相關(guān)研究早期，Iliodromitis等[34]發(fā)現(xiàn)，接受擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的患者并沒(méi)有在RIPC中獲益，但是由于試驗(yàn)樣本數(shù)量及設(shè)計(jì)等問(wèn)題，其結(jié)果準(zhǔn)確性一直受到質(zhì)疑。后來(lái)Hoole等[35]首先證明了RIPC對(duì)擇期PCI的患者具有陽(yáng)性的結(jié)果。他們將242例接受擇期PCI的患者分成對(duì)照組和缺血預(yù)適應(yīng)組，發(fā)現(xiàn)預(yù)適應(yīng)組較對(duì)照組在術(shù)后24 h肌鈣蛋白少（0.06 ng/L 比 0.16 ng/L，P=0.040），胸部疼痛輕（P=0.01），術(shù)后6個(gè)月時(shí)心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率低（4例比13例）。后來(lái)的試驗(yàn)中，既有陽(yáng)性結(jié)果又有陰性結(jié)果。近期一共有三項(xiàng)Meta分析證明了RIPC在擇期PCI應(yīng)用能降低圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率[36-38]。例如在Zografos等[37]進(jìn)行的Meta分析中，缺血預(yù)適應(yīng)組的圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率為40.3%，而在對(duì)照組中發(fā)生率為51.7%。另外還有相關(guān)研究證明RIPC能提高支架內(nèi)膜覆蓋率，降低支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。研究中選取39例冠心病多支病變接受分次藥物洗脫支架植入患者，隨機(jī)分為A、B組。A組（19例）給予缺血預(yù)處理，B組（20例）不施加缺血預(yù)適應(yīng)，一個(gè)療程（約1個(gè)月）結(jié)束后，利用光學(xué)相干斷層成像測(cè)定兩組第1次植入支架部位的支架內(nèi)膜覆蓋率，結(jié)果表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[39]。

2.3 RIPC在直接PCI的心梗患者中的應(yīng)用 需要注意的一點(diǎn)是，因?yàn)樾墓；颊叩娜毖录l(fā)生是不可預(yù)測(cè)的，所以目前相關(guān)的研究非常有限。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，333例接受直接PCI（PPCI）的患者在入院前隨機(jī)分成缺血預(yù)適應(yīng)組及對(duì)照組，結(jié)果顯示，術(shù)后30 d，缺血預(yù)適應(yīng)組中的缺血心肌得到更好的搶救效果，在平均為期3.8年的后續(xù)隨訪中，缺血預(yù)適應(yīng)組的心腦血管不良事件發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組[40]。在另一項(xiàng)研究中，48例心?；颊弑浑S機(jī)分成RIPC組和對(duì)照組，結(jié)果顯示，在直接PCI術(shù)后，RIPC組的血管內(nèi)皮改善情況明顯好于對(duì)照組（12.1%比0.0%，P=0.03），且效應(yīng)持續(xù)至少1星期[41]。劉振兵[42]將120例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者隨機(jī)分為 PPCI組（PPCI組，n=60）和PPCI+肢體 RIPC 組（R+PPCI組，n=60）。所有入選患者在入院時(shí)及每隔6 h抽取外周靜脈血進(jìn)行肌酸激酶同工酶（CK-MB）檢測(cè)，直到出現(xiàn)CK-MB峰值。評(píng)價(jià)所有患者PPCI術(shù)后心肌顯影分級(jí)。急性前壁心肌梗死患者于PPCI術(shù)后行CMR檢查，評(píng)價(jià)微血管阻塞、左室射血分?jǐn)?shù)和梗死面積。結(jié)果顯示，R-PPCI組CK-MB峰值明顯低（P=0.043）。術(shù)后MBG 2-3級(jí)患者比例R+PPCI組明顯高于PPCI組（P=0.032）。R+PPCI組的心功能較PPCI組明顯改善（P=0.043）。心肌MO比例及范圍R+PPCI組明顯低于PPCI組（P=0.025）。梗死面積R+PPCI組也明顯低于PPCI組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。這證明肢體RIPC能夠減輕STEMI患者心肌MO和改善心肌再灌注，減輕心肌缺血/再灌注（IR）損傷，減少STEMI患者心肌梗死面積，改善心功能。在2014年的一項(xiàng)Meta分析中，Niu等[43]對(duì)PubMed、EMBASE、Web of Science 和 CENTRAL 等數(shù)據(jù)庫(kù)中的14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括2301例患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，RIPC對(duì)PCI患者具有心臟保護(hù)作用，而對(duì)于直接PCI患者保護(hù)更顯著。綜合目前相關(guān)研究來(lái)看，RIPC在直接PCI中的積極作用是肯定的，其應(yīng)用前景是樂(lè)觀的。

2.4 RIPC在溶栓患者中的應(yīng)用 尤華彥等[44]將222例初發(fā)AMI患者分為IP組120例及非IP組102例。兩組患者給予尿激酶及肝素治療，比較兩組患者CK-MB、肌鈣蛋白 T（cTnT）峰值、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、冠狀動(dòng)脈再通率及再通時(shí)間，以及住院期間心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心源性休克、梗死后心絞痛發(fā)生率和近期病死率。結(jié)果IP組CKMB、cTnT峰值比非IP組低（P＜0.05）。IP組比非IP組的左室射血分?jǐn)?shù)高（P＜0.05）。IP組的冠狀動(dòng)脈再通率比非IP組高，再通時(shí)間比非 IP組短（P＜0.05）。預(yù)后及病死率方面，IP組的住院期間心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心源性休克和梗死后心絞痛發(fā)生率均較非IP組低（P＜0.05）。這證明RIPC對(duì)溶栓患者治療有一定幫助。

3 總結(jié)

RIPC的保護(hù)機(jī)制目前尚未完全闡明。綜合目前研究來(lái)看，其機(jī)制是體液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)共同作用下的復(fù)雜的生理過(guò)程。由于RIPC具有無(wú)創(chuàng)性、易操作等優(yōu)點(diǎn)，大量有關(guān)的臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)開(kāi)展，目的在于檢驗(yàn)RIPC在臨床上的心臟保護(hù)效應(yīng)。盡管如此，臨床試驗(yàn)中仍然有不少令人失望或相互矛盾的結(jié)果，以致RIPC一直未能正式應(yīng)用到臨床治療當(dāng)中?；蛟S當(dāng)RIPC的保護(hù)機(jī)制被更深入地闡明時(shí)，才能更好地指引其未來(lái)在臨床上的研究及應(yīng)用。

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Remote ischemic preconditioning:Physiological aspects and clinical applications in myocardial infarction

Remote ischemic preconditioning； myocardial infarction； Ischemia/reperfusion； Mechanism； Clinical progress

512026 廣東省韶關(guān)市，粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．10．003

R542.2+2

A

1672-5301（2016）10-0872-05

2016-02-24）