基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥規(guī)律

陳玉狀　丁元慶

基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥規(guī)律

陳玉狀丁元慶

【摘要】目的基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥經(jīng)驗(yàn)。方法采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無(wú)監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析丁元慶教授治療焦慮性失眠的處方，確定處方中各種藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，探析丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥規(guī)律。結(jié)果對(duì)篩選出的329首處方進(jìn)行分析，確定處方中藥物的使用頻次，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘出90個(gè)核心組合和14組藥隊(duì)。結(jié)論丁元慶教授治療焦慮性失眠獨(dú)居匠心，經(jīng)驗(yàn)頗豐，善用清熱開(kāi)郁、養(yǎng)陰安神之品。

【關(guān)鍵詞】丁元慶；焦慮性失眠；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類算法

Analysis of Apriori and Clustering Algorithm on Traditional Chinese Medicine Master Ding Yuanqing's Medication Rule in Prescriptions for Anxiety Insomnia

CHEN Yuzhuang，DING Yuanqing.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China

Corresponding author：DING Yuanqing，E-mail：dingtcm@126.com

【Abstract】ObjectiveTo analyze the composing experience of professor Ding Yuanqing for treating anxiety insomnia by Traditional Chinese Medicine(TCM)inheritance support system.MethodsEntered the data of prescriptions for anxiety insomnia by DING Yuan-qing into TCM inheritance support system and analyzed the composing principles by using datamining methods such as revised mutual information，complex system entropy cluster and unsupervised hierarchical cluster.ResultBased on the analysis of 329 prescriptions,the frequency of each herb and association rules among the herbs were computed,90 core combinations and 14 new medicine teams were mined from the database.ConclusionProfessor DING Yuan-qing has great originality and plenty of experience to make good use of herbs of qing re kai yu，yang yin an shen to treat anxiety insomnia.

【Key Words】Ding Yuanqing; Anxiety insomnia; Association rules; Clustering algorithm

丁元慶教授是首批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、山東省名中醫(yī)藥專家、齊魯傷寒流派代表性傳承人、國(guó)家級(jí)名中醫(yī)藥專家盧尚嶺教授學(xué)術(shù)繼承人、山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科教研室教授、山東省中醫(yī)院腦病科主任醫(yī)師、山東省中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科傷寒學(xué)學(xué)科帶頭人。本研究收集、整理丁元慶教授治療焦慮性失眠驗(yàn)案處方，借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無(wú)監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，探討丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥經(jīng)驗(yàn)，希冀為闡明丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥規(guī)律提供參考。

1資料與方法

1.1處方來(lái)源與篩選本研究以2007至2014年丁元慶教授在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科門(mén)診出診處方為來(lái)源進(jìn)行篩選，共得處方329首。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)焦慮障礙診斷依據(jù)CCMD-3[1](《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版)。失眠癥診斷參照ICD-10[2]關(guān)于非器質(zhì)性失眠癥診斷要點(diǎn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)凡同時(shí)符合焦慮障礙和失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，均納入收集范圍，對(duì)于職業(yè)、居住地、個(gè)人嗜好等不作特殊要求。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)排除合并診斷為高血壓、冠心病、糖尿病、甲狀腺疾病等可能誘發(fā)器質(zhì)性精神障礙的疾?。慌懦喜⒃\斷其他精神障礙如抑郁、精神分裂等；排除成癮類物質(zhì)戒斷后導(dǎo)致的焦慮性失眠。

1.5分析軟件“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.0)”軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.5.1處方的錄入和核對(duì)將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.0)”。錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5.2分析方法本研究主要應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.0)”軟件中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”模塊中的相關(guān)功能，進(jìn)行信息挖掘。

1.5.3統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊錄入完成后，進(jìn)入統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)中“醫(yī)案統(tǒng)計(jì)”依次統(tǒng)計(jì)出“證候統(tǒng)計(jì)”“四氣”“五味”“歸經(jīng)”“歸類”，并以EXCEL形式導(dǎo)出統(tǒng)計(jì)。

1.5.4數(shù)據(jù)分析模塊1)藥頻統(tǒng)計(jì)：將焦慮性失眠方劑中藥物“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出，并按照的頻次從大到小排序。2)組方規(guī)律：將“支持度個(gè)數(shù)”(表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù))分別設(shè)為66(支持度為20%)、“置信度”設(shè)為0.95，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序；通過(guò)“規(guī)則分析”獲得藥物組合規(guī)則并輸出；調(diào)整支持度個(gè)數(shù)獲得藥物基本組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。3)新方分析：首先進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法[3]、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[4])，在聚類分析前，設(shè)置相關(guān)度為8和懲罰度為2，然后點(diǎn)擊“提取組合”，系統(tǒng)自動(dòng)生成新組方(藥隊(duì))(基本算法是無(wú)監(jiān)督的熵層次的聚類[4])，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。

2結(jié)果

2.1用藥分析

2.1.1性味歸經(jīng)歸類收錄處方329首，共使用192味藥，4 062味次，平均每方12.35味次。對(duì)所用4 062味次藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)歸類頻次統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表1。

表1　處方中藥物性味歸經(jīng)歸類情況

表2　處方中使用頻率20%以上的藥物情況表

表3　處方中支持度≥20%的2藥對(duì)情況(前21位)

表4　處方中支持度≥20%的3、4藥對(duì)情況(前13位)

表5　處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.8)

2.1.2用藥頻次對(duì)處方中所涉及的192味藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻率高于20%(頻次66)的藥味有15味，前二位分別是郁金、川貝母，見(jiàn)表2。

2.2基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析設(shè)置支持度為20%，置信度為0.95時(shí)得到常用藥對(duì)90個(gè)，涉及藥物13味。其中2味藥的藥對(duì)有55個(gè)，前4位依次為“川貝母、郁金”“郁金、酸棗仁”“丹參、郁金”“丹參、酸棗仁”，見(jiàn)表3；3味藥藥物組合34個(gè)；4味藥藥物組合1個(gè)，見(jiàn)表4。設(shè)置支持度為20%，置信度為0.8對(duì)得到藥對(duì)及藥物組合間關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表5。調(diào)整支持度分別為20%、40%時(shí)獲得藥物核心組合，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見(jiàn)圖1、2。

圖1　支持度為20%時(shí)網(wǎng)絡(luò)展示圖

圖2　支持度為40%時(shí)網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.3基于熵聚類組合規(guī)律分析

2.3.1基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.013 6以上的藥對(duì)列表，見(jiàn)表6。

2.3.2基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析在以上藥物間關(guān)聯(lián)度分析的基礎(chǔ)上，按照相關(guān)度與懲罰度的相互約束原理，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出潛在的新藥物組合3-4味，見(jiàn)表7。得到14個(gè)候選新藥隊(duì)，見(jiàn)表8，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見(jiàn)圖3。

表6　基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度情況

表7　治療焦慮性失眠潛在的新藥物組合

表8　基于熵層次聚類的治療焦慮性失眠候選新藥隊(duì)

圖3　候選新藥隊(duì)網(wǎng)絡(luò)展示圖

3討論

借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)所得結(jié)果相對(duì)符合丁元慶教授對(duì)焦慮性失眠的病機(jī)認(rèn)識(shí)[6]。焦慮性失眠患者日間表現(xiàn)為心煩意亂、煩燥、易激惹、緊張和恐懼不安，以及頭痛、頭暈、無(wú)力、惡心、厭食、尿頻、面紅、出汗、心悸、胸悶、氣短和顫抖等軀體癥狀；夜間則表現(xiàn)為入睡困難或易醒，常從夢(mèng)中驚醒出現(xiàn)恐懼感，使患者無(wú)法入睡或不能持續(xù)睡眠。晝?nèi)招紊癫话?，夜間心神不寧是焦慮性失眠的臨床特點(diǎn)。丁元慶教授認(rèn)為焦慮性失眠病位在心，傷在神明。身形裹于外，五志藏于內(nèi)，雖躁擾不寐，實(shí)本于心煩。焦慮性失眠為形神兼病，但重在神病，五臟病損，氣機(jī)失調(diào)，神機(jī)失常。軟件通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出支持度為20%時(shí)基本處方的藥物組成為：郁金、川貝母、酸棗仁、麥冬、丹參、炙甘草、桔梗、天麻、竹葉、茯苓、百合、夏枯草、竹茹13味藥。提高支持度個(gè)數(shù)，設(shè)置支持度為40%時(shí)得到核心基本處方組成：郁金、川貝母、丹參、酸棗仁。現(xiàn)對(duì)丁元慶教授治療焦慮性失眠的常用藥物分析如下。

常用藥對(duì)：1)郁金與川貝母：為治療焦慮性失眠的核心藥對(duì)。其中川貝母味苦、辛、平，主入肺、心。偏于氣分，善開(kāi)郁散結(jié)、清熱化痰。川貝清熱化痰、潤(rùn)肺止咳之功力廣為人知，而鮮知其能治療傷寒煩熱，亦可治療內(nèi)傷郁熱之證。《藥鑒》中言其：“氣寒，味苦辛。辛能散郁，苦能降火，故凡心中不和而生諸疾者，皆當(dāng)用之?！薄秳e說(shuō)》謂其“能散心胸郁結(jié)之氣”，《本草備要》：“宣散結(jié)瀉熱，潤(rùn)肺清火”，《本草求真》謂其“清肺心痰熱”，于心胸郁熱之證尤為適宜。郁金味辛、苦、寒，入肝、膽、心經(jīng)。主入血分，兼入氣分，善行氣解郁、清熱涼血。《本草備要》曰：“行氣，解郁，泄血，破瘀。涼心熱，散肝郁，治婦人經(jīng)脈逆行?！薄侗静輩R言》：“郁金，清氣化痰，散瘀血之藥也。其性輕揚(yáng)，能散郁滯，順逆氣……?！倍吲湮槟軌蜷_(kāi)郁化痰，清心散瘀，降氣化濁。丁元慶教授善二者配伍應(yīng)用治療焦慮患者之郁熱、痰熱、瘀熱諸證，無(wú)不適宜，療效頗佳。2)丹參與酸棗仁：丹參味苦，微寒。入心、心包、肝經(jīng)。既能清熱涼血，又可除煩安神，既能活血又能養(yǎng)血以安神定志?！吨貞c堂隨筆》：“心藏神而主血，心火太動(dòng)則神不安，丹參清血中之火，故能安神定志，神志安則心得其益矣?！睘橹委煚I(yíng)血有熱，瘀熱內(nèi)結(jié)，心神不寧之必用之品。酸棗仁味甘、酸、平，入心、肝、膽經(jīng)。能養(yǎng)心益肝，安神，斂汗，生津，為失眠證治之要藥。《名醫(yī)別錄》謂其“主治煩心不得眠……補(bǔ)中，益肝氣，堅(jiān)筋骨，助陰氣，令人肥健?！逼湮端岣驶幰匝a(bǔ)陰納陽(yáng)，助陰氣以補(bǔ)五臟。故二者配伍能夠活血安神，養(yǎng)心亦能安神。與郁金配伍又能清心涼血安神。為丁元慶教授治療焦慮障礙之瘀熱證候常用藥對(duì)。3)桔梗：味苦、辛，性平，歸肺經(jīng)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載其“主治胸脅痛如刀刺，腹?jié)M，腸鳴幽幽，驚恐悸氣?！薄侗静莩缭础贰敖酃５蒙訇幹鸹?。故治驚恐悸氣?！薄侗静菡分^桔梗“亦治驚癇怔忡”。故桔梗不但能行氣以除瘀血，治療瘀血之證，又有止驚悸、安心神之功。丁元慶教授認(rèn)為其在天王補(bǔ)心丹中的功用即在于此。又《重慶堂隨筆》言：“桔梗開(kāi)肺氣之郁,宣心氣之結(jié)?！睔庋獏R聚胸中,心肺同居上焦,肺主氣而朝百脈,心主脈而行血,心肺氣行則血脈流暢[7]。丁元慶教授善用其配伍郁金、丹參行氣以活血，配伍川貝開(kāi)心肺之郁結(jié)，配伍炙甘草止驚悸、安心神，配伍麥冬、酸棗仁養(yǎng)陰安神。氣郁、郁熱、血瘀、痰熱之證均可配伍應(yīng)用。4)麥冬：甘、微苦，微寒。入胃、肺、心經(jīng)。《藥鑒》言其“氣微寒，味甘平，無(wú)毒，降也，陽(yáng)中微陰也。陰乃肺藥，微陰去肺中之伏火，火去則肺金生，金生則煩渴止，而心亦清矣，心清而神亦保安矣。……心清而肺潤(rùn)，則心統(tǒng)氣行，而郁結(jié)之患可釋矣。”丁元慶教授認(rèn)為麥冬甘寒，既能養(yǎng)陰生津，復(fù)具益氣補(bǔ)虛之功，又善清熱寧神[8]。尤適用于焦慮障礙氣虛、陰虛之證，而郁熱、痰熱、瘀熱等邪氣傷陰，清熱、開(kāi)郁、化痰、活血藥皆可傷陰，故于諸證藥中隨證配伍，無(wú)不適宜。5)炙甘草：味甘，性溫，入心、肺、脾、胃經(jīng)。能補(bǔ)益心氣，益氣復(fù)脈。丁元慶教授取炙甘草湯、甘麥大棗湯之意用其益氣、寧心、安神。炙甘草與桔梗相配取義桔梗湯以調(diào)暢氣血，與人參相配以益氣復(fù)脈、止驚悸安心神，與麥冬相配以益氣養(yǎng)陰安神復(fù)脈。

基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的算法得出14個(gè)新藥隊(duì)，分析其潛在規(guī)律，其中部分藥隊(duì)符合臨床辨證規(guī)律及癥狀用藥規(guī)律，具有臨床參考價(jià)值。白茅根、梔子、茯苓、炙甘草、人參藥隊(duì)：白茅根長(zhǎng)于清透散熱，涼血清心，梔子清熱除煩，二者配伍用于郁熱之證適宜。人參、炙甘草、茯苓益氣復(fù)脈，振奮心陽(yáng)，為氣虛、陰虛之證常用配伍。竹葉、當(dāng)歸、竹茹、炙甘草、茯苓藥隊(duì)：丁元慶教授善用竹葉、竹茹等禾本科藥物清心經(jīng)郁熱，其氣味輕清，適于飲服，且性味甘寒，能清心安神，利水而不傷陰。竹茹甘寒，寓意“以竹之絡(luò)以通人之絡(luò)”，能夠化痰通絡(luò)，清心胃之郁熱。郁熱證常用藥隊(duì)。石膏、白薇相伍，仿《金匱要略》“竹皮大丸”意，二者既能清透虛熱，又能益陰除熱以安神。石膏辛甘大寒，清熱生津而不燥，不若苦寒有傷陰之弊。白薇味苦、咸，性寒。歸胃、肝、腎經(jīng)。經(jīng)曰：“熱淫于內(nèi)，治以咸寒。”白薇透熱于外，石膏清熱于內(nèi)，治療郁熱證之虛煩尤為適宜。有痰者加竹茹化痰通絡(luò)?？鄥?、白鮮皮、白頭翁、牽牛子、防己藥隊(duì)中：為焦慮之煩躁重者常用配伍。白頭翁為名醫(yī)盧尚嶺教授常用藥物，盧老認(rèn)為[9]白頭翁以清肝為專長(zhǎng)，清肝又能達(dá)郁，雖苦泄寒涼，卻無(wú)凝滯之弊，亦無(wú)傷陰之虞。能夠清肝瀉火、涼血熄風(fēng)、除煩安神。牽牛子味苦、辛，性寒。歸肺、腎、大腸。能夠大泄元?dú)?，祛濕熱濁氣。防己味苦、辛，性寒。歸膀胱、腎、脾經(jīng)。能降氣下痰，利九竅，《本經(jīng)》謂其可治“熱氣諸癇”?？鄥⑽犊嘈院?，能清熱燥濕，涼肝熄風(fēng)，養(yǎng)陰利竅?！吨夂髠浼狈健酚每鄥⑼琛爸慰裥鞍l(fā)無(wú)時(shí)，披頭大叫，欲殺人，不避水火。”苦龍湯以苦參、地龍配伍治療煩躁發(fā)狂之重癥。諸藥相合既能清熱涼肝瀉火，又能燥濕利水。青礞石味甘咸平，歸心、肝、肺經(jīng)。能墜痰下氣，平肝定驚?？娤Ｓ褐^：“礞石稟石中剛猛之性，體重而降，能消一切積聚痰結(jié)”，煩躁發(fā)狂之人尤為適宜。白礬之用取義《醫(yī)方考》“白金丸”，白礬味咸寒，可以軟頑痰，郁金苦辛，可以開(kāi)結(jié)氣，二者配伍去郁結(jié)之痰，可治痰涎阻塞包絡(luò)、心竅所致煩躁甚至癲狂之證。白礬只可少量暫用，不可久服。痰熱證常用藥，瓜蔞味甘，微苦，性寒；歸肺、胃、大腸經(jīng)；功能清熱滌痰、寬胸散結(jié)、潤(rùn)燥滑腸?！吨貞c堂隨筆》謂其“疏肝郁、潤(rùn)肝燥、平肝逆、緩肝急”，且善祛心肺、心胃的痰氣郁熱。與川貝母配伍能寬胸散結(jié)，宣肺利氣，為丁元慶教授常用配伍。澤瀉味甘，性寒。歸腎、膀胱經(jīng)。其性下降，又能利水，善除脾胃、下焦之濕熱濁氣，為痰熱證常用組合。清熱滋陰、寧心安神為陰虛證候常用藥。丁元慶教授秉繆仲醇先生“治痰先清火，清火先養(yǎng)陰，最忌燥劑”的用藥原則，善于養(yǎng)陰安神。天冬、麥冬、北沙參、生地黃配伍系仿“天王補(bǔ)心丹”，生地黃、百合之配伍取義“百合地黃湯”清心以安神。柴胡、龍骨、牡蠣、珍珠母、黃芩配伍系仿“柴胡加龍骨牡蠣湯”意，為治療焦慮障礙之易驚善恐，失眠多夢(mèng),舌淡脈沉細(xì)者常用組合。

綜上所述，本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)探討丁元慶教授治療焦慮性失眠的用藥規(guī)律，獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)研究未獲得的新知識(shí)、新信息，為名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和傳承提供了借鑒。當(dāng)然，“老中醫(yī)的智慧是無(wú)法復(fù)制的”，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的配伍、新方還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，數(shù)據(jù)挖掘方法亦具有其局限性，需結(jié)合中醫(yī)藥理論、名醫(yī)學(xué)術(shù)思想以及臨床實(shí)踐綜合分析、評(píng)價(jià)。

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·基礎(chǔ)研究·

作者單位：212001鎮(zhèn)江，解放軍第359醫(yī)院(易虹、徐狀、沈翔、許朱定、戴煌、劉永義)；210016南京海軍指揮學(xué)院門(mén)診部(丁軍)

通信作者：戴煌，E-mail：soldierdh@sohu.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：10272112)