氧化低密度脂蛋白和C反應(yīng)蛋白與冠狀動脈支架置入術(shù)后再狹窄的關(guān)系研究

何文軍，　黃家平，　梁偉東，　莫　翔，　梁少華

氧化低密度脂蛋白和C反應(yīng)蛋白與冠狀動脈支架置入術(shù)后再狹窄的關(guān)系研究

何文軍1，黃家平2，梁偉東3，莫翔4，梁少華1

(1.南寧市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西 南寧 530022；2.南寧市第一人民醫(yī)院信息科，廣西 南寧 530022；

3.南寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 南寧 530022；4.南寧市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 南寧 530022)

摘要：目的探討氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR)的預(yù)測價(jià)值。方法選擇行PCI術(shù)并于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)接受冠狀動脈造影復(fù)查的患者186例，其中術(shù)后發(fā)生ISR(ISR組)22例，無ISR發(fā)生(非ISR組)164例。檢測兩組PCI術(shù)前和術(shù)后血清ox-LDL、CRP水平。結(jié)果ISR組和非ISR組年齡、性別構(gòu)成、合并癥、血脂水平、血管病變情況等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ISR組PCI術(shù)后ox-LDL、CRP水平明顯高于術(shù)前(P<0.05)，而非ISR組PCI術(shù)前和術(shù)后ox-LDL、CRP水平無明顯改變(P>0.05)。ISR組術(shù)前、術(shù)后ox-LDL水平均高于非ISR組(P<0.05)；術(shù)前2組CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后ISR組明顯高于非ISR組(P<0.05)。相關(guān)分析顯示ISR組、非ISR組無論是PCI術(shù)前還是PCI術(shù)后，ox-LDL與CRP均呈正相關(guān)[ISR組：術(shù)前、術(shù)后r值(P值)分別為0.392(0.020)、0.431(0.010)；非ISR組：術(shù)前、術(shù)后r值(P值)分別為0.382(0.024)、0.526(0.001)]；Logistic回歸分析顯示術(shù)后ox-LDL[優(yōu)勢比(OR)=1.27，95%可信區(qū)間(CI)：1.05～1.79]和術(shù)前CRP水平(OR=1.82，95%CI：1.68～2.30)是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。結(jié)論P(yáng)CI術(shù)后ox-LDL和術(shù)前CRP水平升高對預(yù)測ISR發(fā)生有一定的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞：氧化低密度脂蛋白；C反應(yīng)蛋白；經(jīng)皮冠狀動脈介入；再狹窄

Relationships of oxidized low-density lipoproteins and C reactive protein with in-stent restenosis after PCIHEWenjun1，HUANGJiaping2，LIANGWeidong3，MOXiang4，LIANGShaohua1

.(1.DepartmentofNuclearMedicine，theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China； 2.DepartmentofInformation，theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China； 3.DepartmentofCardiology，theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China； 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the predictive significance of oxidized low-density lipoproteins(ox-LDL) and C reactive protein(CRP)for in-stent restenosis(ISR)after percutaneous coronary intervention(PCI). MethodsA total of 186 patients who were given PCI and followed up for 6 months were enrolled. Of them， 22 patients had ISR(ISR group), while the other 164 patients had not ISR(no-ISR group). The pre- and post-PCI serum ox-LDL and CRP were detected. ResultsThere was no statistical significance between the 2 groups in terms of age, sex, morbidity, serum lipid and vessel lesion(P>0.05). Serum ox-LDL and CRP increased significantly in ISR group at post-PCI compared with pre-PCI (P<0.05)， while there was no significant change in no-ISR group (P>0.05). Serum ox-LDL were also higher in ISR group compared with no-ISR group at pre- and post-PCI(P<0.05). There was no statistical significance for CRP level between the 2 groups at pre-PCI (P>0.05). However, the significant increase of CRP level in ISR group compared with no-ISR group was present at post-PCI(P<0.05). Correlation analysis revealed that there was positive correlation between pre- and post-PCI for serum ox-LDL and CRP in both ISR and no-ISR groups [ISR group: r(P) values of pre- and post-PCI were 0.392(0.020) and 0.431(0.010); no-ISR group: r(P) values of pre- and post-PCI were 0.382(0.024) and 0.526(0.001)]. The Logistic regression analysis showed that post-PCI ox-LDL[odds ratio (OR)=1.27, 95% confidence interval(CI): 1.05-1.79]and pre-PCI CRP(OR=1.82，95%CI：1.68-2.30)were independent risk factors of ISR. ConclusionsPost-PCI ox-LDL and pre-PCI CRP have certain significance in the prediction of ISR.

Keywords:Oxidized low-density lipoprotein； C reactive protein； Percutaneous coronary intervention； In-stent restenosis

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床治療冠心病的有效方法，但術(shù)后發(fā)生的支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。尋找預(yù)測患者發(fā)生ISR的血清指標(biāo)已成為目前心臟介入學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。研究表明，一些血清炎癥因子水平在PCI治療前后發(fā)生顯著的變化，提示這些因子可能參與了ISR的過程[1]。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)參與了體內(nèi)多種炎性反應(yīng)，且與冠心病的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系[2-3]，但二者在PCI術(shù)后ISR發(fā)生中作用的研究較少。我們通過研究冠心病PCI術(shù)后發(fā)生ISR的患者的ox-LDL、CRP水平，探討二者與ISR的關(guān)系及其臨床意義。

材料和方法

一、對象

選擇2011年6月至2013年2月在南寧市第一人民醫(yī)院住院接受PCI術(shù)的患者186例，其中男143例，女43例，平均年齡(68±8)歲?；颊呔谛g(shù)后6個(gè)月進(jìn)行冠狀動脈造影或超聲復(fù)查，其中發(fā)生ISR(管腔內(nèi)徑狹窄≥50%)的患者為22例(ISR組)，未發(fā)生ISR(管腔無狹窄)164例(非ISR組)。所有研究對象均除外惡性腫瘤、近期手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、慢性炎癥性疾病，均未服用炎癥抑制藥物、類固醇激素以及降血脂藥物等。

二、方法

1. PCI術(shù)介入系統(tǒng)用德國SIEMENSArtis zeego數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)，配有冠狀動脈定量分析軟件。支架類型為雷帕霉素藥物涂層支架。患者術(shù)后均給予阿司匹林、波立維、他汀類等常規(guī)心血管藥物治療。

2. ox-LDL及CRP檢測所有入選者空腹8 h后，于清晨在PCI術(shù)前以及術(shù)后第7天行冠狀動脈造影檢查時(shí)采肘靜脈血4 mL，以1 600×g離心10 min分離血清，置于-20℃冰箱保存待測。血清ox-LDL測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，試劑由上海江萊生物技術(shù)有限公司提供，儀器為PHIMO酶標(biāo)儀(鄭州安圖生物工程有限公司)；CRP檢測采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法，試劑由德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司提供。血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)采用酶法測定，試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供；低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)采用選擇性抑制直接法測定，試劑由德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司提供。所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、ISR組和非ISR組一般資料比較

ISR組和非ISR組之間性別構(gòu)成、年齡、合并糖尿病、合并高血壓等情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組間血脂指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組間血管狹窄長度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但血管最新管徑、參考段血管徑、血管病變部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

二、ISR組和非ISR組PCI術(shù)前、術(shù)后ox-LDL、CRP水平的比較

ISR組PCI術(shù)后ox-LDL、CRP水平明顯高于術(shù)前(P<0.05)，而非ISR組PCI術(shù)前、術(shù)后ox-LDL、CRP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。ISR組術(shù)前、術(shù)后ox-LDL水平均高于非ISR組(P<0.05)；2組間術(shù)前CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后ISR組明顯高于非ISR組(P<0.05)。見表2。

三、ox-LDL與CRP的相關(guān)分析

ISR組和非ISR組PCI術(shù)前ox-LDL與CRP呈正相關(guān)(ISR組：r=0.392，P=0.020；非ISR組：r=0.382，P=0.024)；術(shù)后ox-LDL與CRP也呈正相關(guān)(ISR組：r=0.431，P=0.010；非ISR組：r=0.526，P=0.001)。

表1　ISR組和非ISR組一般資料比較

表2ISR組和非ISR組PCI術(shù)前、術(shù)后ox-LDL、CRP水平的比較

組別例數(shù)術(shù)前術(shù)后ox-LDL(μg/L)CRP(mg/L)ox-LDL(μg/L)CRP(mg/L)ISR組 22623.7±151.23.4±1.3810.9±188.7*4.4±1.2*非ISR組164534.5±133.6#3.0±0.9522.6±104.7#3.1±1.0#

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與ISR組比較，#P<0.05

四、Logistic多元回歸分析

將糖尿病、狹窄血管長度、術(shù)前和術(shù)后ox-LDL、CRP水平納入Logistic多元回歸計(jì)算。結(jié)果顯示術(shù)后ox-LDL、術(shù)前CRP水平及狹窄血管長度為ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3　Logistic多元回歸分析結(jié)果

討論

目前PCI已成為治療冠狀動脈狹窄的主要手段之一，支架的類型也由最初的金屬支架發(fā)展至藥物洗脫支架。與金屬支架相比，藥物洗脫支架置入術(shù)后的ISR發(fā)生率已明顯下降，為10%～15%[4]。目前有關(guān)PCI術(shù)后ISR的發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明?，F(xiàn)階段的研究認(rèn)為ISR發(fā)生的機(jī)制[5-6]為各種原因(如糖尿病、支架置入時(shí)致血管損傷等)引起的炎癥反應(yīng)使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、炎癥細(xì)胞因子失衡，引起血管局部炎癥反應(yīng)和脂蛋白沉積，造成血管粥樣硬化進(jìn)程顯著加快，血管平滑肌細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)增殖，最終導(dǎo)致ISR的發(fā)生。其中炎癥反應(yīng)在ISR的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，研究各種炎性因子的變化有可能找出預(yù)測ISR發(fā)生的敏感指標(biāo)。

ox-LDL是天然的低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾形成的脂蛋白。在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中可以檢測到富含ox-LDL的巨噬細(xì)胞，并且巨噬細(xì)胞的數(shù)量與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)[7]。血漿中ox-LDL水平越高，冠狀動脈狹窄程度越嚴(yán)重。ox-LDL與無癥狀冠狀動脈硬化以及急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病和斑塊易損性有關(guān)[8]。CRP是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)之一。研究顯示基礎(chǔ)血清CRP≥3.0 mg/L的冠心病患者其預(yù)后明顯比基礎(chǔ)血清CRP<3.0 mg/L者差[9]。提示CRP可作為評價(jià)冠心病預(yù)后的一個(gè)觀察指標(biāo)。目前國內(nèi)外的臨床研究均發(fā)現(xiàn)CRP能促進(jìn)支架內(nèi)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)內(nèi)膜增生、增加PCI術(shù)后ISR和遠(yuǎn)期心臟事件的發(fā)生率[3，10]。

PCI術(shù)后機(jī)體會存在一定的炎癥反應(yīng)，臨床還會使用一些抗凝及降脂藥物，這些藥物對于血清ox-LDL和CRP水平均存在一定的影響，但術(shù)后第7天這兩項(xiàng)指標(biāo)已趨于穩(wěn)定[11]。因此本研究選擇術(shù)后第7天的結(jié)果進(jìn)行研究。結(jié)果顯示ISR組PCI術(shù)后血漿ox-LDL水平明顯升高(P<0.05)，而非ISR組ox-LDL術(shù)前和術(shù)后水平均無明顯改變(P>0.05)；Logistic回歸分析表明ox-LDL是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與NARUKO等[12]的研究結(jié)果相似。本研究還發(fā)現(xiàn)ISR組不僅術(shù)前的ox-LDL、CRP水平高于非ISR組，而且ISR組術(shù)后的ox-LDL、CRP也都較術(shù)前明顯增高，這與日本NARUKO等[12]的報(bào)道相似。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因目前還不完全清楚。有研究認(rèn)為冠心病患者自身存在一定的炎癥和應(yīng)激狀態(tài)，這種炎癥和應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致患者的包括ox-LDL、CRP在內(nèi)的多種血清因子水平高于正常人[13]。而術(shù)后發(fā)生ISR的患者可能存在某些因素，其炎癥和應(yīng)激狀態(tài)較一般的冠心病患者更嚴(yán)重，導(dǎo)致患者術(shù)前和術(shù)后的ox-LDL、CRP均較高。至于具體是什么因素還需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。

目前認(rèn)為冠心病PCI術(shù)后高血清ox-LDL水平導(dǎo)致ISR的機(jī)制為ox-LDL與其抗體[包括人免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G、IgM兩種型別]結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，分別通過兩條途徑形成ISR：(1)免疫性炎癥作用直接損傷血管壁；(2)IgG Fc片段受體介導(dǎo)的途徑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL，使巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，分泌相關(guān)的因子促進(jìn)血管壁平滑肌細(xì)胞增殖，形成血管壁粥樣硬化，進(jìn)而形成ISR[14]。在CRP變化方面，本研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前CRP水平為ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示ISR患者體內(nèi)存在較強(qiáng)的氧化應(yīng)激和血管炎癥反應(yīng)狀態(tài)。CRP是非特異性炎癥反應(yīng)的急性期產(chǎn)物，被認(rèn)為是診斷心血管炎癥，如急性冠狀動脈綜合征的重要指標(biāo)。血清CRP的改變與冠狀動脈壁的動脈硬化和損傷的發(fā)展密切相關(guān)，其原因[15-16]可能包括：(1)支架置入后引起血管壁的斑塊損傷，導(dǎo)致血管壁的促炎因子暴露，這些因子可以直接導(dǎo)致血清CRP水平增高；(2)植入的支架自身也可作為刺激因子促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞釋放組織因子，這些因子的釋放增加使全身炎性反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致CRP水平升高；(3)支架置入后，一些炎性因子升高，如血栓素A2、ox-LDL等，這些因子直接或間接促進(jìn)CRP表達(dá)升高，促使支架置入后ISR的發(fā)生。

同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前及術(shù)后ox-LDL與CRP均存在明顯的相關(guān)性，提示兩者可能互為促進(jìn)作用，共同促進(jìn)ISR的發(fā)生。因此對于術(shù)后ox-LDL水平明顯升高以及術(shù)前高CRP水平的患者，應(yīng)給予積極的預(yù)防措施，降低ISR的發(fā)生。PCI術(shù)后常規(guī)給予患者服用抗血小板聚集的抗凝藥物，如氯吡格雷等。此類藥物有預(yù)防ISR的作用，但因其臨床效果存在個(gè)體差異，因此此類藥物與ISR是否存在關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步研究。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前、術(shù)后ox-LDL、CRP的變化與冠狀動脈病變程度相關(guān)，這與TSIMIKAS等[14]的報(bào)道相似，提示冠狀動脈病變程度并不明顯影響這兩項(xiàng)指標(biāo)的變化。

綜上所述，當(dāng)冠心病患者PCI術(shù)后血清ox-LDL和CRP水平較術(shù)前明顯升高時(shí)提示容易發(fā)生ISR，而且ox-LDL和CRP對預(yù)測PCI術(shù)后ISR的發(fā)生有一定的價(jià)值。但由于本研究納入的病例數(shù)較少，有關(guān)二者的更可靠的預(yù)測作用還需要大樣本的臨床隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

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(本文編輯：龔曉霖)

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收稿日期：(2014-08-28)

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)05-0484-05R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.018

作者簡介：何文軍，男，1972年生，學(xué)士，主任技師，主要從事臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)工作。

基金項(xiàng)目：廣西醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目(Z2012636)