胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性與腦白質(zhì)疏松認(rèn)知功能損害的相關(guān)性

何育生，江虹，李云霞，騰飛，聶志余

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）又稱腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML），具有年齡相關(guān)性，在老年人群中具有較高的發(fā)生率，其突出的影像學(xué)特征是腦室周圍及半卵圓區(qū)腦白質(zhì)基本對(duì)稱的斑片狀或斑點(diǎn)狀改變，通常不伴有胼胝體形態(tài)學(xué)改變。LA與認(rèn)知障礙關(guān)系密切，可能是認(rèn)知功能損害早期的預(yù)警信號(hào)[1-2]，但LA嚴(yán)重程度并非LA相關(guān)性認(rèn)知功能損害的單一因素。研究提示胼胝體萎縮與LA患者認(rèn)知功能減退有密切關(guān)系[3]。胼胝體是連接兩側(cè)大腦半球白質(zhì)最大的連合纖維，是綜合和匯集雙側(cè)大腦半球認(rèn)知功能的聯(lián)系通道，LA相關(guān)性認(rèn)知功能損害可能與胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性異常有關(guān)。本研究通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）序列分析LA患者胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連接性是否存在異常及其與認(rèn)知功能損害是否存在關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性單中心研究。納入30例來源于上海市同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科門診的中重度LA患者，其主要癥狀有頭暈、頭痛、記憶力減退、失眠及焦慮等。依據(jù)是否存在認(rèn)知功能損害將LA組再分2個(gè)亞組，即認(rèn)知正常組與輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）組。LA的入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲；②MRI的FLAIR序列提示有LA，且Fazekas量表分級(jí)為2～3級(jí)。其中Fazekas 2級(jí)18例；Fazekas 3級(jí)12例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確卒中史；②明確存在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史如感染、脫髓鞘疾病、帕金森病等；③明確的精神疾病史如精神分裂癥、重癥抑郁等；④癡呆；⑤嚴(yán)重軀體疾??；⑥酒精或毒品依賴；⑦不配合或隨訪困難；⑧MRI檢查禁忌證。同時(shí)增設(shè)對(duì)照組，入選20例頭顱MRI正常的志愿者，要求無嚴(yán)重軀體疾病。所有被研究對(duì)象均進(jìn)行腦血管危險(xiǎn)因素登記、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估及血液生化檢查，均完成頭部常規(guī)MRI（T1+T2+FLAIR）檢查及DTI檢查。認(rèn)知功能評(píng)估篩查采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表及簡易智力狀況檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）量表，由具有相應(yīng)資質(zhì)的臨床醫(yī)師完成。MCI的診斷要求符合下列標(biāo)準(zhǔn)[4]：認(rèn)知功能改變；1項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知功能下降證據(jù)；患者在日常生活中基本保持功能的獨(dú)立性；患者無明顯癡呆表現(xiàn)。LA程度評(píng)定根據(jù)Fazekas量表分為0～3級(jí)[5]，即0級(jí)：FLAIR序列上沒有或只有1個(gè)點(diǎn)狀白質(zhì)高信號(hào)；1級(jí)：多個(gè)點(diǎn)狀白質(zhì)高信號(hào)；2級(jí)：白質(zhì)高信號(hào)開始相互融合（橋形成）；3級(jí)：白質(zhì)高信號(hào)融合成成片。0～1級(jí)可以是生理性的，不納入LA組。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI檢查方法 所有MRI掃描均在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科MR室完成，采用Siemens magneto Trio 3.0T超導(dǎo)MR成像系統(tǒng)。使用泡沫頭墊固定頭部并最大限度地減少頭部及其他部位的運(yùn)動(dòng)。掃描過程中叮囑受試者靜息平臥于檢查床，檢查全程閉目，平靜呼吸，待受試者熟悉檢查室環(huán)境后開始掃描。首先進(jìn)行常規(guī)MRI檢查，包括SE序列橫斷位T1WI、FLAIR，以排除腦白質(zhì)病變以外的病變。掃描參數(shù)：T1WI（TR：1530 ms，TE：9 ms，F(xiàn)OV：220 mm×220 mm，slice thickness：5 mm，F(xiàn)LIP：150°，slices：22）。FLAIR（TR：8500 ms，TE：90 ms，TI：2438.9 ms，F(xiàn)OV：235 mm×235 mm，slice thickness：3 mm，F(xiàn)LIP：150°，slices：40）。DTI（TR：3100 ms，TE：92 ms，thickness/gap=2 mm/0 mm，Matrix：128×128，slices：70，Nex：2，Directions：30，b value=0，1000 s/mm2）。

1.2.2 DTI圖像后處理 使用PANDA（http：//www.nitrc.org/projects/panda）軟件處理DTI數(shù)據(jù)[6]，包括以下步驟：主要處理步驟如下：格式轉(zhuǎn)換（DICOM轉(zhuǎn)換為NifTI）、抽取b0值、腦提取去除非腦組織部分、圖像裁剪、渦流校正和頭動(dòng)校正、DTI參數(shù)的計(jì)算、空間標(biāo)準(zhǔn)化、高斯平滑以及基于霍普金斯大學(xué)白質(zhì)模板各腦區(qū)平均的部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）值的計(jì)算，本研究重點(diǎn)提取胼胝體膝部、體部及壓部的FA與MD數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，對(duì)于符合正態(tài)分布，利用t檢驗(yàn)對(duì)兩組間的胼胝體各彌散指標(biāo)的差異性進(jìn)行分析。對(duì)連續(xù)變量非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，應(yīng)用中位數(shù)（四分位間距）表示，并采用秩和檢驗(yàn)的方法進(jìn)行比較。采用Pearson相關(guān)分析研究DTI數(shù)據(jù)變化與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

LA組與對(duì)照組的性別、年齡、受教育情況及腦血管病的常規(guī)危險(xiǎn)因素之間基本配對(duì)，差異無顯著性，P＞0.05（表1）。兩組之間的常規(guī)血液生化資料，如空腹血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能及同型半胱氨酸水平差異均無顯著性，P＞0.05。

認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果見表1。LA組認(rèn)知正常者17例，MCI者13例，對(duì)照組認(rèn)知功能均正常。MMSE及MoCA數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，LA組的MMSE數(shù)值的中位數(shù)（四分位間距）為27.00（24.75～29.25），對(duì)照組為29.00（28.25～30.00），P=0.002。LA組的MoCA數(shù)值的中位數(shù)（四分位間距）為25.50（23.25～28.00），對(duì)照組為27.00（27.00～28.75），P=0.008。

兩組胼胝體膝部、體部、壓部的DTI參數(shù)（FA、MD）如表2所示。LA組胝體膝部、體部、壓部3個(gè)部位的FA值均低于對(duì)照組，P值分別為0.000、0.000與0.026，而MD值要高于對(duì)照組，P分別為0.013、0.006與0.007。圖1直觀反映出LA患者胼胝體纖維束數(shù)量明顯減少，部分纖維束中斷。

表1 LA組與對(duì)照組基線資料及認(rèn)知功能的比較

LA組認(rèn)知功能改變與DTI參數(shù)的相關(guān)性：采用Pearson相關(guān)分析，結(jié)果提示MMSE及MoCA分值降低與胼胝體膝部、體部、壓部的FA下降均成顯著正相關(guān)，而且相關(guān)系數(shù)從膝部（r=0.78）到壓部（r=0.41）呈現(xiàn)逐漸遞減趨勢(shì)。認(rèn)知功能改變與MD值的升高成負(fù)線性相關(guān)，但關(guān)系并不密切，P＞0.05（表3）。

圖1 利用TrackVis軟件顯示受試者腦白質(zhì)纖維束情況。右圖（LA患者）白質(zhì)纖維束數(shù)量較左圖（正常對(duì)照受試者）減少，部分纖維束中斷

表2 LA組與對(duì)照組胼胝體DTI的FA及MD之間的比較

表3 LA組認(rèn)知功能（n=30）與DTI參數(shù)之間的相關(guān)性

3 討論

LA通常呈現(xiàn)對(duì)稱性改變，而胼胝體又是橫穿雙側(cè)大腦半球深部白質(zhì)的連合纖維，那么LA是否與胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連接異?；蜃冃杂嘘P(guān)呢？即胼胝體功能改變是否為LA的重要原因？本研究發(fā)現(xiàn)LA患者胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性遭到破壞，而且前部（膝部與體部）的FA值下降程度較后部（壓部）更為明顯。

LA是認(rèn)知功能損害的重要危險(xiǎn)因素。本研究提示LA相關(guān)性認(rèn)知改變主要表現(xiàn)為注意力、記憶力及動(dòng)作執(zhí)行能力下降。由于與認(rèn)知、情感活動(dòng)有關(guān)的纖維聯(lián)系均通過腦室周圍并與相應(yīng)皮層發(fā)生功能聯(lián)系，LA嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致這些神經(jīng)纖維變性，出現(xiàn)系列功能障礙。Meta分析發(fā)現(xiàn)WML與各種類型癡呆的發(fā)生有明顯相關(guān)性[2]。大型社區(qū)人群橫斷面及縱向隊(duì)列研究均發(fā)現(xiàn)LA體積與總體認(rèn)知功能損害有關(guān)，LA進(jìn)展與認(rèn)知功能損害的惡化密切相關(guān)，特別是腦室旁白質(zhì)病變者，其中執(zhí)行功能、視空間結(jié)構(gòu)、處理速度及記憶功能損害相對(duì)明顯[1，7]。LADIS研究[1]發(fā)現(xiàn)LA與認(rèn)知下降明顯獨(dú)立相關(guān)，嚴(yán)重LA與全面性認(rèn)知功能減退，特別是執(zhí)行功能減退有關(guān)。盡管LA是認(rèn)知功能損害的一個(gè)重要原因，但不是所有嚴(yán)重的LA出現(xiàn)癡呆，提示LA的嚴(yán)重程度并非認(rèn)知功能損害單一因素。胼胝體是雙側(cè)大腦半球之間最大的連合纖維，是兩側(cè)大腦半球之間信息傳遞最重要的結(jié)構(gòu)，那么認(rèn)知功能損害是否與胼胝體改變有關(guān)呢？既往有研究發(fā)現(xiàn)胼胝體萎縮與WML患者認(rèn)知功能減退有密切關(guān)系[3]。LADIS的3年隨訪研究發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性腦白質(zhì)改變（age-related white matter changes，ARWMC）可以導(dǎo)致胼胝體組織逐漸丟失而出現(xiàn)萎縮，當(dāng)LA導(dǎo)致胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性出現(xiàn)破壞或結(jié)構(gòu)出現(xiàn)萎縮時(shí)，半球間的信息傳遞與整合功能便發(fā)生障礙，因而可以導(dǎo)致系列臨床癥狀如認(rèn)知與執(zhí)行功能下降、運(yùn)動(dòng)障礙等[8-10]。因此胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性異常或結(jié)構(gòu)萎縮可以預(yù)測(cè)將來發(fā)生認(rèn)知功能損害的可能性。

LA最重要的特點(diǎn)是與年齡密切相關(guān)，而且起病隱匿，提示LA可能與腦白質(zhì)變性有關(guān)。由于LA患者通常有腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病及高血脂等，因此LA一直被視為一種腦小血管病。腦小血管病存在廣泛的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接性破壞，不僅網(wǎng)絡(luò)連接的密度降低，而且權(quán)重下降，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)信息傳遞的效率下降[11]。由于胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連接性改變要明顯早于其形態(tài)學(xué)改變，因此研究胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連接性改變對(duì)早期監(jiān)測(cè)LA患者的認(rèn)知功能改變具有重要的臨床價(jià)值。MRI可以提供WML的容積及DTI參數(shù)變化，是目前評(píng)腦小血管病及其進(jìn)展最為有效的檢查手段[12]。LA早期，胼胝體結(jié)構(gòu)無明顯變化，常規(guī)MRI檢查也不能發(fā)現(xiàn)胼胝體的異常信號(hào)改變。DTI可以克服常規(guī)MRI成像的不足，通過測(cè)量FA及MD值可以反映腦組織神經(jīng)纖維的多少、排列方向的一致性及纖維束完整性。病理證據(jù)提示FA和MD與腦白質(zhì)的軸索和髓鞘數(shù)量相關(guān)，腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的退變伴隨著FA下降和MD升高[13]，因此，F(xiàn)A下降或MD升高反映了腦白質(zhì)完整性遭到破壞。

本研究通過DTI技術(shù)對(duì)胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連接性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LA患者胼胝體的膝部、體部及壓部的FA值明顯下降，MD值明顯升高，證實(shí)胼胝體白質(zhì)纖維的完整性遭到破壞，而且這種完整性異常有前重（膝部與體部）后輕（壓部）的傾向。研究還發(fā)現(xiàn)胼胝體膝部、體部及壓部FA下降與LA患者認(rèn)知功能損害呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，與MD升高為負(fù)線性相關(guān)，說明胼胝體微觀結(jié)構(gòu)變化伴隨著認(rèn)知功能下降。導(dǎo)致這種改變的病因目前尚不明確，可能與半球深部白質(zhì)低灌注有關(guān)，因?yàn)榈凸嘧⒖梢杂绊懰型ㄟ^相應(yīng)區(qū)域的纖維束，包括聯(lián)絡(luò)纖維、投射纖維及連合纖維，也可能與胼胝體本身退行性改變有關(guān)。微觀結(jié)構(gòu)退變是胼胝體結(jié)構(gòu)萎縮的前驅(qū)變化，Otsuka等[14]研究提示胼胝體彌散異向性（diffusion anisotropy，DA）值下降與胼胝體萎縮密切相關(guān)，而且胼胝體的DA下降和體積縮小與認(rèn)知功能損害獨(dú)立相關(guān)。

胼胝體白質(zhì)完整性破壞或網(wǎng)絡(luò)連接性異常是LA的重要特征，胼胝體FA下降與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性異常是否呈現(xiàn)順序性改變還需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

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