重視老年心血管疾病患者抗血栓策略的選擇

胡舜英，陳韻岱

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

機(jī)體凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板以及凝血因子等相互作用下維持動態(tài)平衡，這個(gè)過程的失衡可能會導(dǎo)致動脈或靜脈血栓的形成，即需要抗血栓治療，包括抗血小板聚集和抗凝血治療[1]。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)和房顫是雙聯(lián)抗血小板聚集治療或抗凝血治療(合稱為抗血栓治療)的常見適應(yīng)證，多見于老年人?？寡“寰奂幬锛翱鼓幬锸枪谛牟　⒎款澔颊咝栝L期服用的藥物，常見的副作用是抗血栓治療所帶來的凝血功能異常，造成不同程度的出血，輕者需要調(diào)整用藥劑量或者停止抗血栓治療，重者可危及患者生命，比如嚴(yán)重的消化道出血、腦出血。因此，針對不同患者的臨床特點(diǎn)，在選擇抗血栓藥物時(shí)應(yīng)考慮其療效/安全性比值，達(dá)到血栓性疾病的抗血栓效果，同時(shí)減少出血的發(fā)生，使患者得到最大的臨床獲益。

隨著抗血栓藥物種類和藥物治療劑量的增加，聯(lián)合應(yīng)用越來越多，缺血性事件發(fā)生率已有了明顯的下降，但隨之而來的是出血患者明顯增加。冠心病、房顫患者本身就是發(fā)生嚴(yán)重出血的高危人群，病情愈重，出血發(fā)生率愈高。老年患者常同時(shí)伴有糖尿病、高血壓病、高脂血癥等多種心腦血管疾病危險(xiǎn)因素，血液中凝血因子水平及活性會發(fā)生不同程度的變化，血管也會發(fā)生淀粉樣變性，多種因素導(dǎo)致老年患者發(fā)生缺血事件和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。老年患者常同時(shí)伴發(fā)多種器官疾病，肝腎功能的減退會影響抗血栓藥物的代謝及活性，而且同時(shí)服用多種藥物，患者依從性也會下降，同時(shí)藥物間的相互作用也會影響抗血栓治療的療效及風(fēng)險(xiǎn)[2]。老年患者抗血栓治療的決策及抗血栓藥物如何選擇是目前臨床工作中的難題，本期來自不同地區(qū)、不同級別醫(yī)院的心內(nèi)科、心外科團(tuán)隊(duì)，對如何平衡抗血栓治療的獲益及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究。

1 老年冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后抗血栓治療的策略選擇

冠心病患者目前臨床上常用的口服抗血栓藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等。在不同臨床研究的經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后抗血栓治療的風(fēng)險(xiǎn)評估模型中，高齡、女性、腎疾病的嚴(yán)重程度、ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)患者[3]、血紅蛋白水平等因素都是獨(dú)立的出血事件預(yù)測因子。對于具備上述危險(xiǎn)因素的患者,在PCI策略的選擇上宜更加考慮出血事件對患者預(yù)后的影響，有必要調(diào)整治療方式，降低出血事件的發(fā)生率[4]。對于行PCI治療的冠心病患者的抗血栓治療，2016《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》建議所有無禁忌證、缺血中-高危風(fēng)險(xiǎn)(如肌鈣蛋白升高、包括已服用氯吡格雷)的患者，首選替格瑞洛。對合并糖尿病、慢性腎病、口服其他抗凝血藥物等特殊人群患者，新指南也給出了相對具體的治療推薦：如糖尿病、慢性腎病的ACS患者，指南推薦首選替格瑞洛；對穩(wěn)定型冠心病患者，PCI術(shù)后雙抗持續(xù)時(shí)間縮短為6個(gè)月；對其中高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮短于6個(gè)月；對ACS患者仍推薦至少12個(gè)月雙抗，除非存在禁忌證。新版指南未單獨(dú)列出老年冠心病患者，該群體抗血栓治療經(jīng)驗(yàn)仍然不足。

本期郭金成等[5]的研究觀察了替格瑞洛對老年急性STEMI患者急診PCI治療的臨床療效和停藥原因，入院患者年齡60～91(71.93±6.87)歲，均為急性STEMI并接受急診PCI治療的患者，隨訪12個(gè)月。結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛用于>60歲老年STEMI患者急診PCI治療能改善術(shù)后TIMI 3級血流，且不增加出血，是有效和安全的。1年的隨訪發(fā)現(xiàn)替格瑞洛對主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)的發(fā)生沒有影響。臨床替格瑞洛停換藥常見，原因大致為醫(yī)師更改抗血栓方案、經(jīng)濟(jì)原因和呼吸困難。黃毅雄等[6]觀察了替格瑞洛對高齡非ST段抬高型(non ST elevation,NSTE)ACS患者的療效及安全性，患者年齡≥75歲，研究結(jié)果顯示高齡NSTE-ACS行PCI患者給予替格瑞洛治療可改善預(yù)后，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。上述兩項(xiàng)針對中國老年ACS患者的研究結(jié)果顯示了替格瑞洛應(yīng)用于中國老年ACS患者的有效性和安全性，但限于樣本量及患者來源的局限性，對于替格瑞洛在中國老年患者中的有效性及安全性評估，有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心的臨床研究。

2 老年房顫患者抗血栓治療的策略選擇

房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與房顫相關(guān)的腦卒中和無房顫者相比,其病死率、病殘率以及住院天數(shù)均顯著升高，預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件,是房顫治療策略中重要的一環(huán)。房顫血栓栓塞危險(xiǎn)評估采用CHADS2和CHA2DS2-VASc評分，CHADS2評分相對簡單,危險(xiǎn)因素包括充血性心力衰竭/左心室功能障礙(C)、高血壓(H)、年齡≥75歲(A)、糖尿病(D)、腦卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)，便于應(yīng)用,但其不足是對腦卒中低危患者的評估不夠細(xì)致。CHA2DS2-VASc評分是在CHADS2評分基礎(chǔ)上將年齡≥75歲由1分改為了2分,增加了血管疾病(V)、年齡65～74 歲(A)和性別(女性，Sc)3個(gè)危險(xiǎn)因素,最高評分為9 分。在抗凝血治療開始前應(yīng)對房顫患者抗凝血出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估,易引起出血的因素包括高血壓、肝腎功能損害、腦卒中、出血史、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)易波動、老年(如年齡>65歲)、藥物(如聯(lián)用抗血小板或非甾體類抗炎藥)或嗜酒。HAS-BLED 評分有助于評價(jià)房顫患者抗凝血出血風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)因素包括高血壓(H)、肝腎功能異常(A)、腦卒中(S)、出血(B)、INR值易波動(L)、老年(如年齡>65歲,E)、藥物或嗜酒(D),評分≤2分為出血低風(fēng)險(xiǎn)者,評分≥3分時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。從房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層和抗凝血出血危險(xiǎn)評估可以看出,出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素,出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也高,這些患者接受抗凝血治療的臨床凈獲益可能更大[8]。因此,只要患者具備抗凝血治療的適應(yīng)證(CHA2DS2-VASc評分≥2分)，仍應(yīng)進(jìn)行抗凝血治療,而不應(yīng)將HAS-BLED評分增高視為抗凝血治療的禁忌證。對于HAS-BLED 評分≥3分的患者,應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆因素,并在開始抗凝血治療之后加強(qiáng)監(jiān)測。龔志云等[9]對CHADS2評分對房顫患者二尖瓣置換術(shù)圍手術(shù)期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示CHADS2評分對于預(yù)測房顫患者二尖瓣置換術(shù)圍手術(shù)期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值，對于需要進(jìn)行二尖瓣置換術(shù)的房顫患者圍手術(shù)期的抗凝血策略的選擇具有指導(dǎo)作用。

預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝血和抗血小板聚集類,應(yīng)用華法林抗凝血可明顯減少血栓栓塞事件,并改善患者的預(yù)后。近來新型口服抗凝血藥(NOAC)也被證實(shí)可明顯減少腦卒中和血栓栓塞并發(fā)癥, 而且用藥方法簡單、大出血風(fēng)險(xiǎn)少[7,10,11]?？诜寡“寰奂幬镉邪⑺酒チ趾吐冗粮窭住ｈb于老年房顫患者服用華法林獲益,不建議將其抗凝血強(qiáng)度調(diào)整為INR<2.0,亦不建議阿司匹林替代華法林,因?yàn)椤?5 歲的房顫患者應(yīng)用阿司匹林帶來的風(fēng)險(xiǎn)超過獲益，而NOAC的作用還有待評估[7]。與華法林比較，NOAC可明顯減少腦卒中和血栓栓塞事件，另外還能減少總死亡率和顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但胃腸道出血略增加或相當(dāng)。應(yīng)用新型口服抗凝血藥同樣需要謹(jǐn)慎監(jiān)測出血并發(fā)癥，對于出血風(fēng)險(xiǎn)高?；颊撸鏗AS-BLED評分≥3分、中度以上腎功能不全、聯(lián)用相互作用的藥物、低體質(zhì)量等可依據(jù)相關(guān)建議酌情減量[12]。

對于血栓風(fēng)險(xiǎn)高、不適合長期抗凝血治療的患者，推薦非藥物抗血栓治療。CHA2DS2-VASc評分≥2分的非瓣膜性房顫患者，如不適合長期規(guī)范抗凝血治療，或者長期規(guī)范抗凝血治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生腦卒中或栓塞事件，或者HAS-BLED評分≥3分，可行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防血栓栓塞事件[7]。對房顫患者行心臟手術(shù)時(shí)可考慮同期外科封閉/切除左心耳[7]。

3 老年房顫患者PCI術(shù)后的抗血栓策略選擇

對于冠心病接受PCI術(shù)的房顫患者,僅進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板聚集治療可增加患者死亡率和MACE發(fā)生率。而三聯(lián)抗凝血和抗血小板聚集藥物(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)聯(lián)合應(yīng)用則出血發(fā)生率增加。對于伴有房顫的PCI 術(shù)后患者,華法林聯(lián)合氯吡格雷的兩聯(lián)抗血栓治療與三聯(lián)抗血栓治療相比,出血事件明顯減少,且血栓栓塞事件不增多,華法林聯(lián)合氯吡格雷的兩聯(lián)抗血栓治療,在療效和安全性方面均不劣于甚或優(yōu)于三聯(lián)抗血栓治療[7]。建議對CHA2DS2-VASc評分≥2分、HAS-BLED≤2分的穩(wěn)定型冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)合并心房顫動患者，置入裸金屬支架(bare metal stent,BMS)或新一代藥物洗脫支架(drug eluted stent, DES)后，口服抗凝血藥物加阿司匹林和氯吡格雷至少1個(gè)月，然后口服抗凝血藥物加阿司匹林或氯吡格雷持續(xù)至1年。對ACS合并心房顫動患者，如HAS-BLED評分≤2分，建議不考慮支架類型，均口服抗凝血藥物加阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 6個(gè)月，然后口服抗凝血藥物加阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d持續(xù)至1年。對HAS-BLED評分≥3分且需口服抗凝血藥物的冠心病患者(包括SCAD和ACS)，建議不考慮支架類型，口服抗凝血藥物加阿司匹林及氯吡格雷至少1個(gè)月，然后口服抗凝血藥物加阿司匹林或氯吡格雷(持續(xù)時(shí)間根據(jù)臨床具體情況而定)[3]。

房顫患者PCI術(shù)后聯(lián)合抗血栓治療過程中，應(yīng)增加INR 監(jiān)測頻度,同時(shí)適當(dāng)降低INR 的目標(biāo)范圍(2.0～2.5)；同時(shí)可應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑,減少消化道出血的并發(fā)癥發(fā)生。在冠心病穩(wěn)定期(心肌梗死或PCI術(shù)后1年)若無冠狀動脈事件發(fā)生,可長期單用口服抗凝血藥物治療(華法林或NOAC)[3，7]。

指南未單獨(dú)列出老年冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后的抗血栓方案，但因老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高，所以應(yīng)更加慎重個(gè)體化選擇抗血栓治療方案。田建偉等[13]報(bào)道的病例中，房顫合并ACS的高齡女性，合并高血壓，植入了DES，并在PCI術(shù)后電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，4周后即停用口服抗凝血藥物，顯著縮短了抗凝血治療+雙聯(lián)抗血小板聚集聯(lián)合治療的時(shí)間，隨訪 9個(gè)月，無血栓及出血事件發(fā)生。因此，通過電復(fù)律并維持竇性心律，從而縮短抗凝血時(shí)間，是否可以成為該類患者的抗血栓策略之一，有必要進(jìn)行研究。

抗血栓治療是冠心病和房顫患者的重要治療措施，抗血栓治療所帶來的出血并發(fā)癥會給患者帶來不良后果，甚至威脅生命，尤其對于老年患者來說，其出血風(fēng)險(xiǎn)相比年輕患者而言更高。目前，多種新型抗血栓藥物的出現(xiàn)給老年患者的抗血栓治療提供了更多選擇，但對于老年患者的獲益及風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)，針對老年患者，是否可以通過其他非藥物的干預(yù)措施或優(yōu)化干預(yù)策略以減少抗血栓藥物的用量及時(shí)間，從而減少出血風(fēng)險(xiǎn)，也是未來的研究方向。

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