創(chuàng)傷性癲癇的治療進展

柯遵斌 楊志榮 郁毅剛

·專題筆談·

創(chuàng)傷性癲癇的治療進展

柯遵斌1楊志榮2郁毅剛2

創(chuàng)傷性癲癇(PTE)是指繼發(fā)于外傷性腦損傷(TBI)的反復出現(xiàn)的自發(fā)性癲癇發(fā)作。其發(fā)病機制復雜，治療效果不一。本文旨在簡要介紹近年來在PTE的動物模型研究，臨床治療方面所取得的進展，以期能夠對臨床治療有一定的參考價值。

創(chuàng)傷性癲癇；顱腦外傷；動物模型

創(chuàng)傷性癲癇(post-traumatic epilepsy，PTE)是顱腦損傷后常見的嚴重并發(fā)癥之一，癲癇患者的病因中有35%由顱腦外傷發(fā)展而來[1]，且大部分外傷性癲癇患者發(fā)展為難治型癲癇，治療難度大，給社會和患者造成巨大經(jīng)濟負擔和精神壓力。因此了解外傷性癲癇的治療進展，為臨床提供參考意見，顯得至關重要。本文就此展開綜述。

一、藥物治療

由于外傷是癲癇最常見病因，因此外傷性癲癇構成了癲癇主要部分。目前外傷性癲癇的藥物治療大體類似于癲癇的常規(guī)治療。

1.傳統(tǒng)抗癲癇藥物與新型抗癲癇藥物 傳統(tǒng)預防PTE使用常規(guī)抗癲癇藥物，連續(xù)使用7 d。雖對早期PTE發(fā)生有抑制作用，但對晚期PTE的發(fā)生與對照組相比，無統(tǒng)計學差異。傳統(tǒng)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)中最常使用苯妥英鈉(phenytoin，PHT)，然而Szaflarski等[2]綜述認為PHT具有肝毒性，血液紊亂，低血壓，與其他藥物相互作用等藥物不良反應，而這些不利于外傷性患者的康復，而新型AEDs左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)不僅易于監(jiān)測血藥濃度，而且從耐受性，道格拉斯評分，改良Rankin表，對晚期認知功能的改善作用等方面都明顯優(yōu)于傳統(tǒng)AEDs藥物。但對早期和晚期的癲癇發(fā)生率并沒有顯著差異。Klimek和Dammers[3]也認為LEV因為較好的安全性，更適合PTE的預防性治療，但目前仍缺少大規(guī)模、前瞻性、雙盲隨機對照試驗。

2.抗炎治療 有學者認為創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)后的炎性反應是PTE發(fā)生的重要原因之一。米諾環(huán)素(鹽酸二甲胺四環(huán)素)為第二代人工半合成四環(huán)類抗生素，脂溶性較高，組織穿透性好，米諾環(huán)素在各種動物模型上均表現(xiàn)出了神經(jīng)保護作用[4,5,6]。

Heo等[7]通過TBI動物模型發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素通過減少TNF-α和IL-1β的表達，抑制小膠質(zhì)細胞和T細胞的激活來起到神經(jīng)保護和促進認知功能的康復，減少癲癇發(fā)作頻率和海馬損傷，以及降低TBI后的癲癇易感性[7-9]。

海馬內(nèi)部回路興奮性的改變與癲癇活動密切相關，其內(nèi)部存在性類固醇激素的結合位點，是孕激素作用的靶部位之一。黃體酮通過降低TNF-α，IL-1β，IL-6，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)含量，發(fā)揮其抗炎和保護神經(jīng)功能[10,11]。

Diamond等[12]認為 IL-1β在血清濃度和腦脊液濃度在TBI后顯著提高，并且與PTE發(fā)生率相關，可能由于與TBI后，細胞壞死導致免疫激活以及血腦屏障受到破壞有關。Zou等[13]通過使用LEV抑制IL-1β的合成來減少TBI后的癲癇發(fā)生率。提示對IL-1β的目標性治療可作為防治PTE的策略之一。Dietrich和Bramlett[14]以及Fritz和Bauer[15]發(fā)現(xiàn)通過低溫調(diào)節(jié)可抑制TBI后炎癥反應對大腦的繼發(fā)性損傷。D′Ambrosio等[16]在FPI動物造模3 d后，通過使病灶周圍選擇性降溫(2°C)維持5周，與對照組相比，低溫組大鼠大腦切片合成IL-1α和IL-1β的基因表達顯著降低，癲癇發(fā)作頻率降低90%。

3.生物療法 有證據(jù)表明，TBI后，JAK/STAT通路會影響γ-氨基丁酸A受體 (gamma-aminobutyric acid A receptor，GABAA receptor)的表達，Raible等[17]使用控制性皮質(zhì)撞擊損傷(controlled cortical impact，CCI)動物模型，通過 JAK/STAT通路抑制劑WP1066選擇性地反轉GABAARα1受體表達下降的情況，降低PTE的發(fā)生率和促進運動功能的恢復。

Dinocourt等[18]在PTE動物模型中發(fā)現(xiàn)在顱腦損傷傷口周圍BDNF-trkB信號通路被迅速激活，導致CA3錐體細胞軸突的Schaffer側枝生長，以及晚期PTE的發(fā)生。如果能夠抑制BDNF-trkB信號通路的激活，也許能降低這部分患者PTE的病發(fā)率。

Wilson等[19]在動物模型中，實驗組添加拉科酰胺(lacosamide，LCM)，通過其抑制皮質(zhì)內(nèi)腦衰反應蛋白-2介導的神經(jīng)突起生長，減少TBI后神經(jīng)元軸突的側枝發(fā)芽所導致的突觸間興奮性連接的增加，間接地削弱了PTE發(fā)生的病理學基礎。

4.預防性治療 顱腦損傷患者傷后癲癇發(fā)生率相對較高,有無必要常規(guī)使用抗癲癇藥物來減少術后癲癇發(fā)生率一直存在爭議。Weston等[20]綜合8個RCT臨床試驗，共1 602病例，分析認為預防性使用AEDs與未使用組相比，在降低術后癲癇發(fā)生率上，并沒有明顯差異。Bhattacharyya等[21]也認為預防使用AEDs對預防早期PTE并沒有什么作用。

江基堯進行多中心研究，共納入1 213例急性腦挫裂傷患者，分為常規(guī)預防性抗癲癇藥組和不使用任何預防性癲癇藥組，觀察其對患者傷后癲癇發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)采用常規(guī)預防性抗癲癇藥并不能減少腦挫裂傷患者傷后癲癇發(fā)生率。作者認為顱腦損傷患者不應該常規(guī)采用任何預防性抗癲癇藥物[22]。Rao和Parko[23]認為AEDs只能抑制癲癇發(fā)作，特別是早期發(fā)作，但不能完全阻斷癲癇發(fā)生的病理基礎，因此建議TBI一周后停用AEDs。

二、手術治療

目前對于PTE主要采用對癥治療，然而約40%的患者出現(xiàn)耐藥[24]，因而手術治療對癲癇患者的癥狀改善顯得尤其必要。外傷性癲癇首次癲癇發(fā)生距外傷后2周為界分為早期癲癇和晚期癲癇[25]。早期外傷性癲癇多與顱內(nèi)血腫、凹陷性顱骨骨折、腦水腫、腦挫裂傷、顱內(nèi)感染等有關，以全身性發(fā)作多見。早期外傷性癲癇主要是病因治療，包括清除顱內(nèi)血腫、整復凹陷性顱骨骨折、減輕腦水腫等對癥處理，必要時給予抗癲癇藥物治療。臨床上所指的外傷性癲癇一般是晚期癲癇，常于傷后2個月至1年內(nèi)發(fā)病。晚期外傷性癲癇的原因常與腦內(nèi)囊腫、腦膜腦瘢痕、腦穿通畸形、腦膿腫、異物和骨折片等有關，以腦膜腦瘢痕及腦內(nèi)囊腫最為常見[26]。

史保中等[27]在對21例PTE患者治療中，采用病灶及周圍皮質(zhì)切除術12例，致癇灶切除加低功率皮層熱灼術5例，前顳葉切除加杏仁核和大部分海馬切除術3例，胼胝體切開術1例。結果經(jīng)6個月至3年的隨訪，滿意8例，顯著改善6例，良好5例，效差2例，總有效率90%。筆者對PTE外科治療總結：(1)術前電生理、影像、臨床癥狀結合下精確定位至關重要，同時術中結合皮質(zhì)腦電圖進一步定位致癇灶；(2)顯微操作，手法輕柔，減輕損傷；(3)多種術式聯(lián)合應用[27]。對術式的選擇，多位學者認為致癇灶位于非功能區(qū)者，以致癇灶切除為主；位于功能區(qū)，應采取多處軟膜下橫切術(multipl subpial transection，MST)或低功率皮層熱灼術處理；對術前評估涉及顳葉內(nèi)側結構者，若術中得到海馬深部電極監(jiān)測得證實，則行前顳葉切除加杏仁核加大都分海馬切除術；對雙側彌漫性異常放電者，行胼胝體切開術；對切除病灶后周圍殘存的低波幅異常放電，可加行低功率皮層熱灼術或MST。曾有研究者回顧分析21例經(jīng)歷外側顳葉切除術的PTE患者術后情況，6例(28%)癲癇發(fā)作情況得到了完全控制，6例(28%)情況良好，每年發(fā)作次數(shù)少于2次。還有5例(24%)癲癇次數(shù)也減少，只有4例(19%)癲癇控制情況沒有明顯改善。筆者因此得出結論，外側顳葉切除術可以對于外側顳葉型的PTE患者可以取得良好療效，且并發(fā)癥低[28]。

三、腦刺激術

迷走神經(jīng)刺激術(vagus nerve stimulation，VNS)，是第一個采用植入的方式治療癲癇的手術，也是食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)近百年來第一個批準的治療癲癇的方法，療效肯定，但原理未知。適用于兩種以上藥物無效，或者致癇灶位于功能區(qū)，不適合手術者。VNS作為輔助治療，雖然不能完全治愈癲癇，對50%的難治性癲癇患者經(jīng)過一年的治療減少50%以上的癲癇發(fā)作次數(shù)[29,30]。Spuck等[31]設計病例對照試驗，將癲癇患者分為PTE組和非PTE組，其中PTE組的患者經(jīng)過VNS一年的輔助治療后，78%患者得到臨床緩解，且VNS并發(fā)癥發(fā)生率低。VNS副作用主要有原發(fā)性聲嘶、呼吸困難、頸痛、流涎、疲勞等。Lee等[32]回顧性調(diào)查了11例難治性癲癇患者 (9例患者先前已經(jīng)歷過外科手術，效果不佳，2例為PTE患者)，以每月平均癲癇發(fā)作40.3次為基線水平，VNS植入前6個月，11例患者癲癇平均發(fā)作次數(shù)降低74.3%，12個月后為85.2%，18個月后92.4%，24個月后97.2%，且癲癇嚴重并發(fā)癥也得到了控制。因此VNS輔助治療可作為難治性外傷性癲癇患者，特別是不適合手術治療的或是已經(jīng)歷外科治療，但癲癇控制效果仍不佳的PTE患者的治療策略之一。

反應性電刺激(responsive neurostimulation，RNS)是近幾年來新興的一種治療難治性癲癇的方法。通過顱內(nèi)植入電極，在異常發(fā)電早期、癲癇發(fā)作前即探測到異常電位，并通過刺激電極“反向刺激”異常電位起源點。被FDA推薦為難治性癲癇的一種輔助治療手段，建議應用于18歲以上成年人，部分發(fā)作性癲癇患者且發(fā)電起源點低于兩個[33]。Menachem和Krauss[33]對187例高度難治性癲癇患者，使用RNS治療2年，平均癲癇發(fā)作次數(shù)減少53%，54%人群癲癇發(fā)作次數(shù)減少超過50%。并發(fā)癥中約有3.7%的植入電極感染，6%移位或損壞，2.1%的腦出血[33,34]。

腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)是立體定向功能神經(jīng)外科治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、癲癇的一種方法，其通過在腦的深部特定部位埋置微電極，腦外刺激器控制、調(diào)整刺激的電壓、脈寬、頻率等參數(shù)的方法來進行治療。DBS在癲癇降低發(fā)作次數(shù)，發(fā)作頻率，發(fā)作的嚴重程度，提高認知功能、意識狀況等方面有著積極的影響。

四、中西醫(yī)結合治療

癲癇屬中醫(yī)“癇證”“羊癲瘋”范疇。中醫(yī)認為外傷性癲癇病因病機為顱腦外傷后腦內(nèi)脈絡受損，致淤血內(nèi)停，氣機逆亂，蒙蔽清竅，郁久成疾，以致清明之腑，功能短暫失常，臟腑失調(diào)而發(fā)病[36]。治療當以活血化瘀、行氣通絡、豁痰開竅、熄風鎮(zhèn)驚、安神定志為大法。國內(nèi)學者在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上，添加中藥癇停丸、通竅活血湯方劑(或并半夏白術天麻湯、白金丸加減)、癲癇合劑、血府逐瘀湯等方劑或中成藥，取得了較好了抗癲癇效果。楊學旺等[35]總結認為：(1)中醫(yī)治療必須在良好的西醫(yī)治療基礎上，(2)對少數(shù)難治性癲癇，經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療無效時，應行手術治療。

五、高壓氧療法

周文等[37]采用大腦皮層注射氯化亞鐵建立外傷性癲癇大鼠模型，實驗發(fā)現(xiàn)接受高壓氧治療的實驗，腦細胞形態(tài)學上凋亡及變性均減少，癇樣放電潛伏期延長，頻率和波幅降低；通過對c-jun、c-myc基因表達水平的檢測，得出結論：高壓氧治療外傷性癲癇，可能通過阻斷相關細胞凋亡通路而起到治療效果[36,37]。

六、運動療法

Silva等[38]將TBI一周后的Wistar小鼠置于跑步機訓練四周后，使用亞劑量的戊四氮(pentylenetetrazol，PTZ)誘導癲癇模型。發(fā)現(xiàn)鍛煉組老鼠與靜息組老鼠相比，EEG電位幅度降低，還原性谷胱甘肽，還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/ GSSG)均升高，超氧化物歧化酶、Na+/K+ATP酶的活性被抑制，癲癇發(fā)作潛伏期延長，肌陣攣和強直陣攣的發(fā)作次數(shù)明顯減少，TBI后的腦組織神經(jīng)元得到了保護。

七、小結

盡管近年來臨床和基礎對外傷性癲癇的研究有較大進展，仍有以下問題有待研究。(1)外傷后導致癲癇的發(fā)病機理仍未知，嚴重影響PTE的研究進展。(2)近年來，出現(xiàn)了多種PTE動物模型(氯化亞鐵注射造模、CCI、FPI、自由落體撞擊法等等)，但是這些動物模型只能代表PTE發(fā)展過程中的某一病理生理過程，與人類真實PTE復雜疾病過程仍有差異。比如在癲癇造模前，即加入干預措施，這明顯干擾了正常PTE的發(fā)展過程；目前顱腦液壓沖擊傷 (fluid percussion injury，F(xiàn)PI)所造出的PTE動物模型[39]，從行為學、電生理學、影像學，以及病理生理過程皆認為是最接近人類PTE的發(fā)展過程，對PTE的研究做出重大貢獻，然而有學者提出常作為FPI的唯一對照組，即假手術組的大鼠，經(jīng)歷了開顱術后（未損傷硬腦膜），其腦組織中促炎因子、形態(tài)學、行為學均異于正常鼠，因此并不能真正起到對TBI后大鼠的對照作用，也由此對PTE模型研究也造成干擾[40]。(3)臨床實驗中，缺少大規(guī)模、嚴謹、多中心的隨機對照試驗，尤其是預防性使用抗癲癇藥能否減少傷后癲癇發(fā)生率一直存在爭議。PTE外科治療中，手術精確定位是手術成敗的關鍵因素，雖有影像學，電生理，臨床癥狀的配合，但是定位精確度仍有待提高，尤其需要生物學標志的研究發(fā)展。

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Recent a dvances in the treatment of post-traumatic epilepsy

Ke Zunbin1,Yang Zhirong2,Yu Yigang2.1Department of Neurosurgery,Shishi Huaqiao Hospital,Quanzhou 350007,China;2Department of Neurosurgery,Affiliated Dongnan Hospital,Xiamen University,Zhangzhou 363000,China

Yu Yigang,Email:yulaoshixmu@163.com

Post-traumatic epilepsy(PTE)is a recurrent seizure disorder secondary to traumatic brain injury(TBI).Its pathogenesis is complex,while patients have different treatment effects.The purpose of this study is to focus on recent advances in understanding ofmodeling and clinicalmedical of post-traumatic epilepsy(PTE),establishing reference values for clinical use.

Post-traumatic epilepsy;Traumatic brain injury;Animalmodel

2015-12-12)

(本文編輯：張麗)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.01.010

南京軍區(qū)科技計劃重點項目(14ZD036)

350007泉州，泉州市石獅華僑醫(yī)院神經(jīng)外科 1；363000漳州，廈門大學附屬東南醫(yī)院神經(jīng)外科2

郁毅剛，Email：yulaoshixmu@163.com

柯遵斌,楊志榮,郁毅剛.創(chuàng)傷性癲癇的治療進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(1)∶37-40.