氫溴酸高烏甲素在鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

黃維艷 歐珊

高烏甲素(lappaconitine,LA)又名刺烏頭堿、拉巴烏頭堿,是從毛茛科植物高烏頭的根中提取分離的生物堿,屬C18型二萜類,其臨床應(yīng)用的主要?jiǎng)┬褪菤滗逅岣邽跫姿亍Ｑ芯勘砻?高烏甲素鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫、解熱等作用顯著,同時(shí)還具有無成癮性和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[1-4]。作為一種中藥類的鎮(zhèn)痛劑,隨著對(duì)其藥理機(jī)制和臨床研究的日益深入高烏甲素受到了醫(yī)藥界越來越廣泛地關(guān)注[5]。本文從來源、藥理作用、基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用以及藥物不良反應(yīng)等方面對(duì)高烏甲素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。烏頭是我國的傳統(tǒng)中藥,烏頭根又稱為炮附子,在中國和日本民間常將烏頭根煎服用于祛風(fēng)除濕、活血祛瘀、溫里散寒、止痛[6]。1978年西北師范學(xué)院韋璧瑜發(fā)現(xiàn)高烏頭有效成分為LA[7]。1980年,陳泗英等[8]率先從高烏頭中單獨(dú)分離出LA。唐希燦[9]、王銳[10]、馬曉強(qiáng)[11]等又分別從贛烏頭、甘肅狹盔髙烏頭和滇西烏頭中分離出LA。

一、藥理作用

1.鎮(zhèn)痛作用：LA是我國首創(chuàng)的非成癮性、非阿片類鎮(zhèn)痛藥,在國內(nèi)已被列為癌癥患者“三階梯”鎮(zhèn)痛用藥。LA的鎮(zhèn)痛作用不及嗎啡[12],但與哌替啶效果相當(dāng),更是解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林鎮(zhèn)痛效果的7倍[13]。LA鎮(zhèn)痛起效慢但藥效維持時(shí)間長,是曲馬多的常用替代藥物[14-16]。研究發(fā)現(xiàn),LA能通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈉離子和鈣離子通道,來抑制軸突損傷引起的異位放電,發(fā)揮阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)的作用；通過抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的重?cái)z取,增加二者在突觸間隙的含量,從而抑制傳入神經(jīng)纖維P物質(zhì)和生長抑素的釋放,發(fā)揮強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[17-18]；能通過抑制腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和皮質(zhì)細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流以及核因子κB的表達(dá),發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4,19]。

2.類局部麻醉作用：LA被注射進(jìn)入硬膜外間隙后,直接作用于神經(jīng)根,使來自手術(shù)區(qū)段的有害刺激受到阻滯。滲入蛛網(wǎng)膜下腔,可作用于“嗎啡樣受體”而啟動(dòng)神經(jīng)體液鎮(zhèn)痛機(jī)制。另外,還可被硬膜外間隙的靜脈叢直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)起效[20]。0.1% LA的角膜局部麻醉作用相當(dāng)于0.84%可卡因的作用效果,對(duì)小鼠坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)阻滯作用分別是可卡因和普魯卡因的5.25和13倍[21]；用于浸潤麻醉的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于可卡因和普魯卡因[9]。

3.抗炎消腫作用：LA對(duì)多種炎癥模型導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增高及滲出、腫脹等有明顯的抑制作用,如可消除耳廓、足趾、關(guān)節(jié)、下肢腫脹，抑制球內(nèi)芽腫形成[22]。皮下注射LA 1.5mg/kg的抗炎作用強(qiáng)度是阿司匹林的66倍。腹腔內(nèi)注射LA 4 mg/kg所體現(xiàn)出的抗炎消腫作用強(qiáng)度相當(dāng)于50 mg/kg 氨基比林[3,23]。

4.解熱作用：LA主要通過阻滯鈉離子通道、抑制神經(jīng)傳導(dǎo)和突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的再攝取,增加突觸間隙的去甲腎上腺素含量,從而抑制可刺激產(chǎn)熱中樞的P物質(zhì)釋放,發(fā)揮退熱作用[24]。

5.抗腫瘤作用：LA用于腫瘤患者的治療,主要是利用其對(duì)癌痛的強(qiáng)烈抑制作用,但在一些基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn),LA對(duì)癌細(xì)胞還具有一定的抑制作用。如Solyanik等[25]報(bào)道,LA可以抑制肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞的生長和增殖；對(duì)A549細(xì)胞的生長具有抑制作用,可使G0/G1期的細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞周期蛋白E1基因表達(dá)下調(diào)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[26]。但寧異真等[27]的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),LA注射液對(duì)小鼠肝癌H22細(xì)胞株的增殖和凋亡無影響。

6.抗心律失常作用：研究發(fā)現(xiàn),小劑量LA具有抗心律失常作用,而大劑量使用又可誘發(fā)心律失常[28]。其作用機(jī)制：通過調(diào)節(jié)電壓依賴性鈉/鉀離子通道和通道上相關(guān)蛋白基因的表達(dá),降低心肌收縮力、提高心肌興奮閾,使心搏減緩或停止；直接或間接抑制心肌細(xì)胞的去極化,降低心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的興奮性以抗心律失常[2,29]。

7.對(duì)免疫、應(yīng)激的影響：LA不僅可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生,增強(qiáng)白細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力。還能使患者食欲增加、精神好轉(zhuǎn)、機(jī)體免疫指標(biāo)提高；此外,LA對(duì)細(xì)胞和體液免疫均有調(diào)節(jié)作用,最終起到增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善免疫功能的作用[30]。LA還能通過降低交感神經(jīng)興奮性、減弱交感神經(jīng)-腎上腺軸活動(dòng),而抑制應(yīng)激反應(yīng)[31]。

二、基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用

(一)基礎(chǔ)研究

通過對(duì)大量文獻(xiàn)的篩查和歸納發(fā)現(xiàn),與LA有關(guān)的基礎(chǔ)研究主要圍繞其鎮(zhèn)痛、抗炎作用,目的在于探討其用于鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系、給藥時(shí)機(jī)。也有一部分,是探討將LA用于非臨床適應(yīng)癥疾病的療效和作用機(jī)制的相關(guān)基礎(chǔ)研究。

最早關(guān)于LA的研究報(bào)道見于1983年唐希燦等[13]的研究,腹腔注射LA可明顯提高小鼠的痛閾、抑制光輻射所致的甩尾反應(yīng)。林密迦等[32]發(fā)現(xiàn),LA通過阻斷手術(shù)致痛大鼠的末梢傷害性感受器,使P物質(zhì)和谷氨酸等興奮神經(jīng)遞質(zhì)無法有效作用于感受器、痛覺信息無法被傳入、一氧化氮生成減少,從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn),LA可抑制坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(chronic constriction injury,CCI)所致的大鼠機(jī)械和熱痛覺過敏[4]。其作用機(jī)制是抑制了坐骨神經(jīng)CCI所致大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的P2X3受體表達(dá)的增高和由該受體介導(dǎo)的內(nèi)向電流的增加。經(jīng)過鞘內(nèi)注射P2X3受體反義寡核苷酸,降低背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的P2X3受體的表達(dá)后,LA對(duì)坐骨神經(jīng)CCI所致痛覺過敏的抑制作用減弱[4]。

其他相關(guān)基礎(chǔ)研究還顯示，LA可抑制福爾馬林致膀胱痛引起的脊髓和腎上腺Fos過度表達(dá)[33]；可降低腦外傷大鼠白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-2和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)的表達(dá)[34]；可抑制大鼠腎缺血再灌注損傷后炎癥因子的釋放、下調(diào)環(huán)氧合酶-2的表達(dá),同時(shí)降低在轉(zhuǎn)錄階段上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2能力從而下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá),使前列腺素合成減少、腎毛細(xì)血管損傷及炎細(xì)胞浸潤減輕[35]。

(二)臨床應(yīng)用

通過對(duì)有關(guān)文獻(xiàn)的篩查及歸納發(fā)現(xiàn),LA在婦產(chǎn)科、普外科、骨科、泌尿外科疾病等的臨床應(yīng)用和研究較多。主要用于鎮(zhèn)痛、抗炎和免疫調(diào)節(jié),其中以鎮(zhèn)痛治療最為多見。

1.鎮(zhèn)痛治療:LA有良好的鎮(zhèn)痛效果,但起效較慢,故臨床上常將LA與其他藥物配伍使用：與局部麻醉藥物聯(lián)合使用,如布比卡因[36]、羅哌卡因[37-38]、利多卡因[39]等；與麻醉鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用,如嗎啡[40]、芬太尼[41]、舒芬太尼[42]、曲馬多[43]等；與靜脈全身麻醉藥聯(lián)合使用,如丙泊酚[44]、氯胺酮[45]等。

通過聯(lián)合配伍,LA的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間均較單一用藥大有改善,同時(shí)還能減少麻醉藥物的使用劑量、減輕其不良反應(yīng)。(1)超前鎮(zhèn)痛:張小艷等[46]發(fā)現(xiàn),將0.15 mg/kg的LA用于扁桃體腺樣體切除患兒術(shù)前的超前鎮(zhèn)痛,可抑制蘇醒期躁動(dòng),并產(chǎn)生較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。LA還可在不影響拔管時(shí)間的前提下,降低拔管期的不良反應(yīng)和躁動(dòng)的發(fā)生率,維持患者呼吸循環(huán)的穩(wěn)定[47]。(2)術(shù)中鎮(zhèn)痛及門診短時(shí)手術(shù)鎮(zhèn)痛:LA可在不引起產(chǎn)婦感覺、運(yùn)動(dòng)障礙的前提下,有效減輕分娩痛。在無痛人工流產(chǎn)術(shù)[44]、無痛清宮術(shù)[39]和無痛胃腸鏡檢查[48]等門診短時(shí)手術(shù)中也得到廣泛應(yīng)用。(3)術(shù)后鎮(zhèn)痛:在所有應(yīng)用中,將LA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛最為常見。LA與局部麻醉藥物的聯(lián)合使用主要用于剖宮產(chǎn)術(shù)后,通常采用硬膜外隙自控給藥模式,可取得良好的鎮(zhèn)痛效果,并有效縮短產(chǎn)程活躍期、降低剖宮產(chǎn)率。同時(shí),麻醉用藥量減少,降低了麻醉藥物副反應(yīng)的發(fā)生,提高了產(chǎn)婦合作滿意度和配合度,胎兒和產(chǎn)婦的安全得以保障[49]。此外,應(yīng)用LA后,由于產(chǎn)婦交感興奮性被顯著抑制,使催乳素分泌明顯增加,初乳時(shí)間也明顯提前[50]。LA與麻醉鎮(zhèn)痛藥物的聯(lián)合使用[40-41,51-53],能減少多種手術(shù)術(shù)后患者麻醉和鎮(zhèn)痛藥物的使用量,減輕藥物不良反應(yīng),穩(wěn)定性和安全性高。(4)癌性鎮(zhèn)痛:晚期癌癥患者出現(xiàn)持續(xù)、頑固性疼痛,常需要長期、大量地使用鎮(zhèn)痛劑,由此引起的副作用往往較多且嚴(yán)重,某些還可能導(dǎo)致藥物成癮。LA鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)、副作用少且無藥物成癮性的特點(diǎn),使其被列為國內(nèi)癌癥患者“三階梯”鎮(zhèn)痛用藥之一[4]。(5)緩解神經(jīng)病理性疼痛:徐聯(lián)光等[54]發(fā)現(xiàn)LA與更昔洛韋或潑尼松聯(lián)合用于老年性帶狀皰疹,可以快速控制帶狀皰疹神經(jīng)痛,對(duì)后遺神經(jīng)痛也有較好的預(yù)防作用。孫文瀾等[55]發(fā)現(xiàn),腦心通聯(lián)合LA治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,能夠明顯改善周圍神經(jīng)病變癥狀,緩解患者急性疼痛。(6)其他鎮(zhèn)痛:與阿片類藥物的相比,LA的鎮(zhèn)痛作用與之相當(dāng),但鎮(zhèn)痛效果維持時(shí)間更長、藥物耐受性更佳,且不良反應(yīng)少,更無藥物成癮性。聯(lián)合安定肌肉注射,對(duì)結(jié)石引起的腹絞痛患者,可以起到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用[56],加用黃體酮還可起到松弛、擴(kuò)張輸尿管的作用,利于結(jié)石排出[57]。在抗感染藥物的支持下,LA的解痙作用同山莨菪堿相當(dāng),但避免了后者可能致腹脹、腸蠕動(dòng)減慢,甚至不完全腸梗阻等副作用的發(fā)生,即使合并有青光眼、前列腺肥大等老年患者也可使用[58-59]。LA對(duì)燒傷后疼痛[60]、軟組織勞損性腰背痛[61-62]、多發(fā)肋骨骨折胸痛[63]等均有較好的鎮(zhèn)痛作用。

2.局部麻醉作用:局部麻醉藥聯(lián)合LA或嗎啡均能在臂叢神經(jīng)阻滯術(shù)后取得良好的鎮(zhèn)痛效果,但2種聯(lián)合用藥鎮(zhèn)痛方案所致的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純使用局部麻醉藥；而與聯(lián)合使用嗎啡相比,加入LA的局部麻醉方案的不良反應(yīng)發(fā)生率更低[64]。在頸叢阻滯液中加入一定量的LA,能夠通過減少中樞及外周交感神經(jīng)的神經(jīng)沖動(dòng),維持兒茶酚胺水平和血漿內(nèi)皮素/一氧化氮的相對(duì)穩(wěn)定,有效地減弱患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)[65-66]。LA僅有很弱的局部麻醉作用,在正常治療量內(nèi),硬膜外麻醉可以不考慮其局部麻醉的作用,但在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉中則應(yīng)提高警惕,加強(qiáng)對(duì)患者生命征的監(jiān)測(cè),密切觀察患者體征的變化[24]。

3.抗炎治療:民間常使用髙烏頭根治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。岳建華[67]將LA與阿米替林聯(lián)合應(yīng)用于尿路綜合征的治療,發(fā)現(xiàn)患者尿頻、尿急、尿痛及排尿不適的癥狀可基本消失或得到明顯緩解。LA口服或關(guān)節(jié)腔阻滯,對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎也有確切的療效[68]。此外,LA痛點(diǎn)封閉治療肩周炎也有較好的療效[69-70]。

4.膿毒癥的治療:膿毒癥是常見的急危重癥之一[71],其病情兇險(xiǎn),在急危重癥患者救治過程中的發(fā)生率和病死率一直居高不下[72],成為當(dāng)前衛(wèi)生應(yīng)急救援和重癥監(jiān)護(hù)治療面臨的棘手問題。目前臨床以及時(shí)識(shí)別診斷、積極控制感染、早期復(fù)蘇和維持生命體征為目標(biāo)[73],進(jìn)行西醫(yī)治療、中醫(yī)治療和中西醫(yī)結(jié)合治療[74]等綜合手段,以期達(dá)到控制并發(fā)癥和降低病死率的目的。LA對(duì)膿毒癥發(fā)病中可能起到重要作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞17有調(diào)節(jié)作用,可改善患者的細(xì)胞免疫狀態(tài),并上調(diào)HLA-DR表達(dá)[75]。郭鴻等[76]發(fā)現(xiàn),在常規(guī)集束化治療的基礎(chǔ)上肌肉注射LA,可通過降低TNF-α、IL-6水平,升高IL-4、IL-10水平和調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群,改善膿毒癥患者免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)。

5.其他:陳文冶等[77]發(fā)現(xiàn),LA有較強(qiáng)的中樞性產(chǎn)熱抑制功能,其對(duì)發(fā)熱癥狀的緩解速度,比通過加速散熱以退熱的阿司匹林類藥物更為迅速,且患者滿意度更高。LA通過降低交感神經(jīng)的興奮性,使交感神經(jīng)-腎上腺軸活動(dòng)減弱,從而抑制應(yīng)激反應(yīng)[31]；抑制應(yīng)激激素(皮質(zhì)醇、胰島素、β-內(nèi)啡肽)水平的升高[78-79]。LA還可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生,在一定程度上穩(wěn)定血漿CD3、CD4及自然殺傷細(xì)胞水平[75]。

三、藥物不良反應(yīng)

雖LA引起的不良反應(yīng)少、發(fā)生率低,但仍有少量關(guān)于其不良反應(yīng)的相關(guān)研究和報(bào)道。如LA可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng),誘發(fā)紫癜,致唾液腺腫大[80]；可致耳乳突部腫塊或耳鳴、聽力下降等耳毒性[81]；有導(dǎo)致心律不齊、傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)等心律失?？赡?甚至誘發(fā)小兒呼吸停止[82]等。這些都值得在臨床應(yīng)用LA中予以重視。

四、總結(jié)及展望

LA因其特有的藥理作用備受關(guān)注,隨著研究的深入相繼發(fā)現(xiàn)了其大量的藥理作用,為其臨床運(yùn)用提供了理論依據(jù)。當(dāng)前,在各專業(yè)臨床診療活動(dòng)中,主要利用其強(qiáng)鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用,廣泛用于癌癥的晚期鎮(zhèn)痛和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛,同時(shí)也為嚴(yán)重創(chuàng)傷和危重膿毒癥患者的治療提供新的思路。LA的運(yùn)用不是某項(xiàng)單一的藥理作用,而是多機(jī)制的協(xié)同作用,這也是其主要的效用優(yōu)勢(shì)。需要在更多臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究中,不斷挖掘LA更全面的作用效能,擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。在臨床應(yīng)用中,更需時(shí)刻注意其可能帶來的不良反應(yīng),在盡可能降低傷害的同時(shí),減輕或治愈患者疾病。

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