蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的發(fā)病機制和治療進展

蛛網(wǎng)膜下腔出血（s u b a r a c h n o i d hemorrhage，SAH）是腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一種臨床綜合征，占所有腦卒中的5%～10%[1]。SAH分為自發(fā)性和繼發(fā)性，而在臨床上自發(fā)性SAH（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）較常見。aSAH最常見的病因為顱內(nèi)動脈瘤和腦（脊髓）血管畸形，而顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的SAH更常見，占50%～58%[1]。其他原因有動脈硬化、腦底異常血管網(wǎng)癥（煙霧?。?、顱內(nèi)腫瘤卒中、血液病、動脈炎、腦炎、腦膜炎及抗凝治療的并發(fā)癥。

有研究顯示：約有1/4的aSAH患者死亡，而在存活的患者中有一半遺留神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)[2]。腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是aSAH最常見的高危并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生常引起嚴(yán)重局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導(dǎo)致腦梗死，成為SAH致死和致殘的主要原因[3]。

CVS分為兩種：一是SAH后破入腦脊液中的血液對腦血管的機械性刺激所致的暫時性或早發(fā)性CVS；二是持續(xù)時間較長的、目前機制尚未明確的持續(xù)性CVS或稱為遲發(fā)性CVS（delayed cerebral vasospasm，DCV）[4]。

研究顯示，顱內(nèi)動脈瘤破裂后腦血管造影顯示約70%的SAH患者存在DCV[5]，其中20%～30%的患者有臨床癥狀[6]，這些患者雖經(jīng)積極治療，但仍會有15%～20%患者因卒中致殘或因缺血而死亡，可見DCV是SAH致死致殘的重要因素，防治DCV是降低SAH致殘率和病死率的關(guān)鍵[7]。雖然目前對于SAH腦血管痙攣的研究層出不窮，但仍沒有明確的發(fā)生機制及確切的治療預(yù)防方案，對于腦血管痙攣仍處于摸索和臨床驗證階段[8]。SAH的腦血管痙攣仍然是目前臨床面臨的一大難題。

1 蛛網(wǎng)膜下腔出血遲發(fā)性腦血管痙攣的發(fā)生機制

目前對于DCV的研究頗多，主要包括氧合血紅蛋白的始動作用、NO的減少、內(nèi)皮素（endothelin，ET）的增多、自由基和脂質(zhì)過氧化、鉀通道活性的降低以及炎癥反應(yīng)等一系列機制，在這些機制的共同作用下，血管收縮，嚴(yán)重時可出現(xiàn)腦缺血導(dǎo)致死亡[9]。

1.1 氧合血紅蛋白 目前認(rèn)為氧合血紅蛋白是DCV的主要始動因素[10]。顱內(nèi)血管破裂血液進入蛛網(wǎng)膜下腔，顱內(nèi)血管長時間浸泡在血性腦脊液中，血管正常的舒縮功能發(fā)生紊亂，使血細胞崩解，產(chǎn)生致痙攣物質(zhì)。

SAH后血管長時間浸泡于積血中，在自身氧化過程中產(chǎn)生過量自由基超氧陰離子和脂質(zhì)過氧化物，致使生物膜破壞，K+-Na+-ATP酶活性降低，內(nèi)皮細胞滲透壓增高以及細胞內(nèi)Ca2+和l，4，5-三磷酸肌醇水平增加，使細胞去極化，進而發(fā)生DCV[11]。此外，氧合血紅蛋白由于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)ET產(chǎn)生并與NO結(jié)合，阻止NO的血管舒張作用，導(dǎo)致氧自由基和脂質(zhì)過氧化物不斷聚積，引起和加重血管痙攣[12]。這些作用共同引起腦血管發(fā)生痙攣，導(dǎo)致DCV的出現(xiàn)。

1.2 NO 腦血管中NO的首要作用是松弛血管平滑肌，NO的消耗及其舒血管效應(yīng)的缺失在腦血管痙攣中起著重要作用[13]。SAH發(fā)生后不僅會使NO含量減少，還可導(dǎo)致血管平滑肌對NO的反應(yīng)性下降，從而導(dǎo)致血管不能維持正常的舒張功能，導(dǎo)致血管痙攣[14]。

1.3 ET ET是人體內(nèi)血管收縮的主要物質(zhì)，尤其是內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）。ET-1是血管內(nèi)皮產(chǎn)生的一種21個氨基酸的血管活性多肽，具有強大而持久的血管收縮功能[15]。

SAH后腦脊液中ET-1濃度急劇增高，腦血管壁上的ET-l受體表達上調(diào)[16]，而特異性內(nèi)皮素B（endothelin B，ETB）受體依賴性血管舒張功能的減弱[17]，這些均使ET縮血管的作用增強，從而加重腦血管痙攣。

1.4 前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）與血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）失衡 PGI2及TXA2是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的衍生物，PGI2可引起血管擴張，TXA2是強力的血管收縮劑，2者的動態(tài)平衡是維持腦血管張力和血管內(nèi)血流通暢的生理基礎(chǔ)之一[18]。SAH性CVS模型中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中PGI2濃度明顯下降，而TXA2濃度升高，PGI2/TXA2比值異常，當(dāng)這種平衡被打破時，就會引起腦血管痙攣。

1.5 自由基（free radical，F(xiàn)R）及脂質(zhì)過氧化SAH后FR的生成顯著增加，F(xiàn)R清除機制受到抑制，這被認(rèn)為參與了DCV的發(fā)生，而通過抑制活性氧自由基產(chǎn)生減弱了SAH模型產(chǎn)生的CVS[19-20]。

1.6 K+通道活性 動脈血管平滑肌細胞K+通道的興奮性或抑制性活動是動脈血管收縮或舒張的重要機制。腦血管平滑肌上存在多種具有不同功能特性和激活機制的鉀通道，被激活后引起K+外流和膜超極化，最終由于電壓門控鈣通道關(guān)閉，細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，血管舒張。

SAH后由于血管平滑肌鉀通道活性降低，使平滑肌細胞去極化而導(dǎo)致血管收縮，是SAH后血管功能障礙的一個重要因素[21]。

1.7 炎癥反應(yīng)及免疫炎癥因子 SAH后的炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為在SAH后的腦血管痙攣發(fā)病機制中起重要作用[22]。SAH后的血管壁炎癥反應(yīng)非常明顯，且在SAH后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)功能障礙患者腦脊液中的白細胞濃度上升[23]。SAH患者白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-28、單核細胞趨化因子和可溶性黏附分子的含量均明顯增加，尤其是IL-6水平增高最為顯著，均參加了CVS的病理生理過程[24]。

1.8 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）PKC是一類Ca2+和磷脂依賴性蛋白激酶，在跨膜信號傳遞過程中起重要作用，是血管收縮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)下游的重要因子[25]。SAH后腦動脈PKC活性增強，提示PKC可能在發(fā)病機制中起作用。多種機制均是通過激活PKC途徑引起腦血管痙攣的。

1.9 高凝狀態(tài) SAH后在血液內(nèi)激發(fā)凝血-纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致患者血漿中呈高凝狀態(tài)，造成腦的微小血栓形成。纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP）、D-二聚體（D-Dimmer）均是反映高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標(biāo)志物，這些均導(dǎo)致腦內(nèi)微小血栓的形成，使腦血管處于高凝狀態(tài)。SAH發(fā)生后FDP、D-二聚體明顯升高，有研究顯示血液高凝狀態(tài)對于DCV的發(fā)生有一定的貢獻[26]。

1.10 免疫反應(yīng) 臨床研究提示，SAH患者伴有CVS表現(xiàn)者，其血清免疫復(fù)合物明顯升高，且CVS發(fā)生的時間及強度與血清免疫復(fù)合物的變化明顯相關(guān)[23]，DCV發(fā)生時，血清免疫復(fù)合物明顯增加，提示免疫反應(yīng)可能在CVS發(fā)病中起重要作用。

以上這些因素均是目前公認(rèn)的發(fā)病機制，但確切的發(fā)生機制仍不是很明確，腦血管痙攣仍是威脅SAH患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。隨著機制研究的深入，新的治療方法也在不斷地更新。

2 蛛網(wǎng)膜下腔出血遲發(fā)性腦血管痙攣的治療進展

2.1 維持等容量和正常循環(huán)血容量 1994年指南提出在術(shù)后立即使用“3H療法”，即“高血壓、高容量、高稀釋度”以期改善患者血流動力學(xué)，這一觀點提出后被廣泛傳播。但2009年發(fā)布的第二版指南卻推翻了這一療法，認(rèn)為過早使用3H療法不僅無助于改善臨床預(yù)后，反而增加患者發(fā)生心功能不全風(fēng)險[27]。2012年指南提出對于大部分患者維持正常血容量，尤其是避免高血流量可能更為有益[2]，而僅對癥狀性血管痙攣患者行3H治療。

一旦患者出現(xiàn)遲發(fā)性腦缺血，在排除患者心功能不全或血壓極高的情況下，可以采取誘導(dǎo)高血壓的方式改善腦灌注[28]。盡管目前尚無隨機對照試驗證實該方法的確切療效，但在臨床中可發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)功能因血壓升高迅速改善的現(xiàn)象。因此3H療法在確診的癥狀性遲發(fā)性腦缺血患者中仍是重要的治療手段[29]。另有很多文獻報道，在血管內(nèi)介入治療中聯(lián)合血管成形術(shù)和血管擴張劑治療末端血管痙攣取得一定療效，因此選擇性動脈擴張治療同樣被寫入指南，尤其對于3H治療效果較差的可應(yīng)用選擇性動脈擴張治療[2]。

2.2 Ca2+通道阻滯劑 Ca2+通道阻滯劑目前已廣泛應(yīng)用，可以解除血管痙攣，相應(yīng)的臨床試驗也支持其療效[30]。

臨床上多選用尼莫地平每次40～60 mg，4～6次/日，連用21 d，靜脈用藥效果優(yōu)于口服，但對已發(fā)生的CVS無效[13]。其作用機制是部分阻斷Ca2+，避免Ca2+超載導(dǎo)致的腦血管平滑肌收縮[31]，同時還能抑制血小板聚集抗血栓作用，有效縮小腦缺血后的梗死范圍，減輕腦缺血后的神經(jīng)癥狀，因此2012年指南將口服尼莫地平置于不容小覷的高度[2]。

但是鈣離子拮抗劑可使心肌收縮力減弱、心輸出量減少、大血管擴張及血壓下降，反而導(dǎo)致腦灌注壓降低，因此應(yīng)該保證血壓無明顯的下降[32]。

2.3 增加NO的利用度 一些防治SAH后腦血管痙攣有效的藥物主要通過提高NO水平發(fā)揮效力。目前關(guān)于亞硝酸鹽的研究已經(jīng)告一段落[30]，將亞硝酸鹽注入蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，產(chǎn)生NO，增加NO的利用度，使腦血管舒張。

2.4 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素受體拮抗劑具有較強擴張血管的作用，可緩解血管痙攣，是治療血管痙攣最有前景的藥物之一，有研究顯示其有一定的效果，目前臨床常用藥物是克拉生坦，其為內(nèi)皮素-1（endothelin-1）受體拮抗劑，正處于臨床試驗階段。但是研究表明其并沒有降低缺血性腦損害發(fā)生的比例，目前尚沒有上市的藥物[33]。

2.5 鎂劑 鎂離子作為生理性鈣離子拮抗劑.可競爭性抑制鈣離子，從而阻止血管平滑肌細胞鈣離子內(nèi)流，防止血管收縮。血液及腦脊液藥物濃度檢測表明：靜脈給予鎂劑后腦脊液中鎂離子濃度呈延遲性增高，可以使動脈擴張[34]。

目前研究的鎂劑多為硫酸鎂和門冬氨酸鉀鎂[35]。但鎂劑過量可抑制呼吸和心肌收縮功能，嚴(yán)重者甚至可危及生命，因此應(yīng)特別注意鎂劑的劑量。

2.6 氧自由基清除劑和過氧化抑制劑 由于DCV發(fā)生與脂質(zhì)過氧化以及自由基產(chǎn)生有關(guān)，故氧自由基清除劑的運用可以減輕DCV，也可以減輕痙攣缺血后形成的繼發(fā)性腦損害。臨床試驗證明，氧自由基清除劑可以抑制氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化，舒張痙攣的腦血管，并改善后期的神經(jīng)癥狀，降低病死率[12]。

2.7 罌粟堿 罌粟堿可抑制平滑肌細胞磷酸二酯酶的活性，引起血管平滑肌的擴張，改善腦灌注，已在臨床被廣泛應(yīng)用[34]。有研究顯示，應(yīng)用罌粟堿平均動脈直徑增加2.8%～73.9%（平均26.5%），證實罌粟堿對DCV有一定的效果[36]。

2.8 他汀類 不同的臨床條件下，他汀類藥物均表現(xiàn)出具有膽固醇類藥物的低依賴性和多效性的特點，包括降低腦血管痙攣的發(fā)生率、減少嚴(yán)重腦血管痙攣的持續(xù)時間和降低SAH后的死亡率。他汀類藥物被認(rèn)為是通過下調(diào)炎癥反應(yīng)和上調(diào)、保留內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和隨后的NO釋放來防止腦血管痙攣的發(fā)生而發(fā)揮治療效果[37]。他汀類藥物可能還通過增強自體調(diào)節(jié)能力，保護神經(jīng)元可用來預(yù)防DCV的發(fā)生[38]。

有文獻研究表明，辛伐他汀可使DCV的發(fā)生率由60.10%減少至26.13%[39]；普伐他汀使DCV減少83%，病死率減少93%[40]。

2.9 K+通道活化劑 SAH后血管平滑肌細胞的K+通道通透性降低、興奮性增高導(dǎo)致腦血管痙攣。K+通道活化劑，如克羅拉林（cromakalim）等的應(yīng)用可以提高K+通道通透性，解除痙攣，在臨床試驗中也證明其有一定的作用。但臨床應(yīng)用仍較少。

2.10 手術(shù)治療 SAH后出血多少也影響CVS的發(fā)生，即清除顱內(nèi)血液是減輕CVS的重要方法。目前認(rèn)為夾閉動脈瘤和清除顱內(nèi)積血，可有效減少再出血的發(fā)生，改善預(yù)后[41-42]。但手術(shù)時機仍有爭議，有學(xué)者認(rèn)為早期手術(shù)（72 h）可解除再出血風(fēng)險，降低病死率[43]，但早期手術(shù)由于腦水腫、高顱壓及術(shù)中動脈瘤易破裂等因素致手術(shù)失??；晚期手術(shù)雖較安全，但SAH后的再出血早期即可出現(xiàn)，晚期手術(shù)則使部分再出血患者得不到及時手術(shù)而死亡[3]，因此正確決策手術(shù)的時機將在很大程度上影響SAH并發(fā)癥的發(fā)生和預(yù)后。

2.11 釋放腦脊液 腦脊液引流可以降低腦脊液中紅細胞分解物質(zhì)對血管刺激，減少CVS發(fā)生[44]。同時釋放腦脊液療法同樣可降低腦脊液中紅細胞，減少其釋放物質(zhì)對血管的刺激，每次放腦脊液10～20 ml，每周2～4次，可促進蛛網(wǎng)膜下腔血液吸收，緩解頭痛，一定程度上減少CVS的發(fā)生[45]，但應(yīng)警惕腦疝、顱內(nèi)感染和再出血的危險。此方法目前仍缺乏大規(guī)模、多中心、隨機、對照研究支持。

2.12 動脈內(nèi)栓塞治療 動脈內(nèi)栓塞是治療動脈瘤和預(yù)防再出血的有效方法，是今后臨床治療動脈瘤和血管畸形運用較廣的治療方法[46]，能改善SAH預(yù)后，但對改善CVS尚缺乏隨機對照臨床評價，多數(shù)學(xué)者在對動脈瘤破裂顱內(nèi)動脈瘤采用栓塞治療的研究中，取得了良好的臨床效果[47]。但是血管內(nèi)治療存在著與栓塞技術(shù)和材料相關(guān)的并發(fā)癥，遠期的治療效果及最終的臨床價值還有待于進一步研究。

2.13 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA） PTA主要通過球囊的機械擴張作用，從結(jié)構(gòu)和功能上改變痙攣血管，而達到擴張血管和防止再痙攣的目的。與藥物相比，其作用相對持久。但是此法操作復(fù)雜，只能在有條件的醫(yī)院進行，且對三級以下血管無效。

2.14 腦室沖洗引流 患者發(fā)生SAH后，其腦脊液中的紅細胞可分解產(chǎn)生氧合血紅蛋白、前列腺素產(chǎn)物等物質(zhì)，這些物質(zhì)與遲發(fā)性CVS密切相關(guān)[48]，腦池沖洗引流可通過稀釋及引流血腫，減少腦脊液中紅細胞釋放的化學(xué)物質(zhì)濃度，從而預(yù)防SAH后CVS，降低致殘率，臨床實踐中應(yīng)注意引流管梗阻以及預(yù)防感染等。

迄今為止，雖然CVS的治療方法很多，但是并沒有確切的治療方案可以預(yù)防和治療SAH引起的CVS，更合理的方案仍在探索中。

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