急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的臨床效果與效率評價

鄧一鳴，霍曉川，高峰，莫大鵬，馬寧，孫瑄，宋立剛，王伊龍，王擁軍，趙性泉，繆中榮

卒中是全世界成年人第二死因與第一致殘?jiān)騕1-2]。在我國，卒中發(fā)病率仍有逐年上升的趨勢[3]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[4]。諸多試驗(yàn)表明，降低AIS患者的死亡率及提高其功能預(yù)后的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞血管，恢復(fù)血流再灌注[5]。此前，早期血管開通治療方法主要是靜脈溶栓等藥物治療，在我國，其治療效果與效率均得到驗(yàn)證[6]。但由于時間窗嚴(yán)格及大動脈閉塞再通比率低等原因[7-8]，只有少數(shù)患者可以獲益，90 d內(nèi)仍有21%的患者死亡，存活患者致殘率也高達(dá)68%[9]。然而從2014年底到2015年半年時間里，全球范圍內(nèi)幾項(xiàng)AIS血管內(nèi)治療臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表并證實(shí)，血管內(nèi)治療技術(shù)治療急性缺血性卒中可獲得明顯獲益，這其中包括荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the netherlands，MRCLEAN）[10]，加拿大的前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）至再通時間臨床試驗(yàn)（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times trial，ESCAPE）[11]，澳大利亞的延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗(yàn)（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits with intra-arterial therapy，EXTEND-IA）[12]，北美組SolitaireTM血管內(nèi)機(jī)械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療試驗(yàn)（SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke trial，SWIFTPRIME）[13]，及西班牙8 h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機(jī)對照研究（revascularization with solitaire FR devicevsbest medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight hours of symptom onset，REVASCAT）[14]。這些試驗(yàn)結(jié)果相繼發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，因此，歐洲卒中協(xié)會和美國神經(jīng)外科介入?yún)f(xié)會相繼發(fā)布專家共識，并將急性期血管內(nèi)取栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提高到Ⅰ級推薦，A級證據(jù)[15-16]。我國也隨之發(fā)布了《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[17]。

在我國，機(jī)械取栓裝置費(fèi)用昂貴，隨著新技術(shù)即將大規(guī)模開展，我國衛(wèi)生行政管理部門及醫(yī)保定價部門迫切需要明確AIS患者血管內(nèi)治療的臨床效果與效率，以作為更新國家醫(yī)療管理及醫(yī)療保險相關(guān)政策的理論依據(jù)。本研究便是為解決以上問題而設(shè)計(jì)，應(yīng)用卒中預(yù)后特異和非特異評估體系以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估體系，評價急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的臨床效果與效率。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院于2015年1-4月收治的符合急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的患者，分為血管內(nèi)治療組和對照組。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②臨床診斷缺血性卒中，神經(jīng)功能缺損癥狀＞30 min且在治療前未緩解；③既往無明顯功能殘障（mRS≤1）；④入院時NIHSS評分≥8且＜30；⑤患者預(yù)計(jì)在卒中癥狀出現(xiàn)3～8 h能使用至少一個SolitaireTM裝置；⑥基于單相、多相或動態(tài)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），確認(rèn)患者存在癥狀性顱內(nèi)動脈閉塞，閉塞出現(xiàn)在頸動脈或大腦中動脈M1段，或能夠至少供血50%MCA區(qū)域的M2段；⑦患者或患者的法定代理人同意本研究的信息收集，并且已簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①CT平掃或DWI提示存在中/大范圍梗死核心：定義在癥狀性顱內(nèi)動脈栓塞區(qū)域出現(xiàn)廣泛的早期缺血改變（ASPECT評分為0～6分）。②其他途徑確認(rèn)存在中/大范圍梗死核心：包括單相、多相或動態(tài)CTA示與對側(cè)灌注相比，病灶側(cè)無側(cè)支循環(huán)或僅有微小側(cè)支循環(huán)的區(qū)域大于MCA整個區(qū)域的50%；CT灌注示（＞8 cm覆蓋面積）在責(zé)任MCA區(qū)域，CBV減低且CBF明顯減低的區(qū)域或ASPECT評分＜6，或CT灌注示（＞8 cm覆蓋面積）在責(zé)任MCA區(qū)域，CBV減低且CBF明顯減低的區(qū)域大于1/3MCA供血區(qū)域。③CTA/MRA檢查結(jié)束后90 min內(nèi)未能完成股動脈穿刺。④卒中時伴發(fā)癲癇。⑤3個月內(nèi)有卒中發(fā)作史。⑥初步判定為非動脈粥樣硬化性和栓塞。⑦患者存在可能影響神經(jīng)功能評估的精神或神經(jīng)疾病病史。⑧可疑的膿毒性栓子或細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。⑨已知腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)動靜脈畸形或腫瘤病史。⑩最近3個月內(nèi)存在增加出血風(fēng)險的疾病，如嚴(yán)重肝臟疾病、潰瘍性胃腸疾病。過去10 d內(nèi)接受大型手術(shù)，有顯著創(chuàng)傷或出血疾病。未能控制的高血壓，定義為間隔至少10 min的3次重復(fù)測量確認(rèn)收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞100 mmHg。腎功能衰竭，定義為血清肌酐＞2.0 g/L（177 mmol/L）或腎小球?yàn)V過率＜30 ml/（min×1.73 m2）。血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。血糖水平＜2.8 mmol/L或＞22.2 mmol/L?；颊哒诳诜鼓幬镏委?，如華法林，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5。在48 h內(nèi)使用過肝素且APTT超過實(shí)驗(yàn)室正常值上限。懷疑血管閉塞的病因，為動脈內(nèi)夾層。臨床病史結(jié)合過去的影像或臨床判斷，提示腦梗死為慢性病變。無股動脈搏動者。DSA檢查禁忌，嚴(yán)重造影劑過敏或碘造影劑絕對禁忌。妊娠，或患者為育齡婦女且尿或血β-HCG陽性。

凡是符合以上無排除標(biāo)準(zhǔn)且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，均向患者或法定代表人介紹試驗(yàn)知情同意。同意納入試驗(yàn)且愿意接受介入治療的患者納入血管內(nèi)治療組；同意納入試驗(yàn)但拒絕接受介入或者資料不全的患者納入對照組。本試驗(yàn)通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會通過。

1.3 干預(yù)措施 所有入組患者入院后在靜脈溶栓時間窗內(nèi)均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈注射，同時給予積極控制血壓、微泵滴注尼莫地平注射液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡治療并術(shù)前準(zhǔn)備，包括心電圖及凝血功能檢查。血管內(nèi)治療組患者均給予氣管插管及全身麻醉，全身肝素化后全腦血管造影，明確阻塞部位，在責(zé)任血管近端置入導(dǎo)引導(dǎo)管，在微導(dǎo)絲引導(dǎo)下到達(dá)閉塞血管遠(yuǎn)端，利用微導(dǎo)管將SolitaireTM裝置推送至閉塞血管遠(yuǎn)端并超過血栓部位，固定推送導(dǎo)絲保持SolitaireTM裝置在原位不動，將SolitaireTMFR在血栓遠(yuǎn)端釋放，支架釋放5～10 min后，利用持續(xù)吸引將SolitaireTM裝置及微導(dǎo)管作為整體回收，一并取出血栓。術(shù)后即刻造影顯示頸內(nèi)動脈、大腦中動脈，了解血管再通情況。術(shù)后繼續(xù)控制血壓，根據(jù)病情使用低分子肝素抗凝治療，24～36 h后復(fù)查頭顱CT平掃。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對血管內(nèi)治療組和對照組在性別、既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動）等方面采用了χ2檢驗(yàn)，兩組患者年齡、到院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、癥狀發(fā)生到就診時間及給予阿替普酶時間、入院時改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評級采用秩和檢驗(yàn)，對兩組在1年內(nèi)累積醫(yī)療花費(fèi)、1年內(nèi)住院次數(shù)、住院天數(shù)及ICU住院天數(shù)采用秩和檢驗(yàn)。所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線信息比較 血管內(nèi)治療組和對照組在性別、既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動）等方面采用了χ2檢驗(yàn)，兩組間差異無顯著性（表1）。兩組患者年齡、到院時NIHSS評分、癥狀發(fā)生到就診時間及給予阿替普酶時間（表1），血管內(nèi)治療組和對照組比較差異亦無顯著性。入院時mRS評級采用秩和檢驗(yàn)，其中對照組中度（2～3級）及重度（4～5級）殘疾分別為11例和34例，血管內(nèi)治療組中度及重度殘疾分別為14例和23例，比較差異亦無顯著性。

2.2 卒中預(yù)后特異性評價體系 兩組患者14 d NIHSS評分血管內(nèi)治療組較對照組采用秩和檢驗(yàn)比較，血管內(nèi)治療組明顯優(yōu)于對照組；90 d及1年內(nèi)卒中發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)治療組的卒中再發(fā)率低于對照組，兩組比較差異有顯著性。與對照組相比，血管內(nèi)治療組患者1年內(nèi)院內(nèi)感染、急性心肌梗死、癥狀性腦出血采用χ2檢驗(yàn)，兩組間差異無顯著性（表2）。入院后90 d mRS評級采用秩和檢驗(yàn)，對照組無殘疾或輕度（0～1級）、中度（2～3級）、重度殘疾（4～5級）及死亡人數(shù)分別為3例、15例、23例和4例，血管內(nèi)治療組分別為17例、12例、3例和5例，血管內(nèi)治療組較對照組明顯改善。

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估體系 血管內(nèi)治療組在1年內(nèi)累積醫(yī)療花費(fèi)與對照組比較采用秩和檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩組差異無顯著性，但血管內(nèi)治療組1年內(nèi)住院次數(shù)及ICU住院日較對照組減少，在1年內(nèi)累積藥費(fèi)方面較對照組下降（表3）。

3 討論

從20世紀(jì)90年代開始就有學(xué)者研發(fā)機(jī)械性取栓裝置治療急性缺血性卒中，機(jī)械性取栓相對于藥物溶栓治療具有以下幾大優(yōu)勢：應(yīng)用于大血管的重建，在數(shù)字減影血管造影下檢測血管再通及其程度，使用溶栓藥物少，腦出血發(fā)生率低，機(jī)械取栓的時間窗延長，閉塞血管再通率高。但血管內(nèi)機(jī)械性取栓也存在潛在危險：血管痙攣、血管夾層、血管穿孔或破裂及碎裂血栓進(jìn)入遠(yuǎn)端血管引起新的梗死等[18]。美國FDA于2012年批準(zhǔn)SolitaireTMFR應(yīng)用于AIS患者腦血管閉塞的再通，它是繼Merci和Penumbra裝置后第3個批準(zhǔn)用于急性缺血性卒中的機(jī)械裝置。SolitaireTM系統(tǒng)較Merci操作更為簡單，再通率高，同時血管穿孔等并發(fā)癥較低[19]。

血管內(nèi)治療可以明顯提高經(jīng)過篩選患者的治療質(zhì)量。在本研究中，經(jīng)過嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)篩選的AIS患者，血管內(nèi)治療入院后14 d NIHSS評分，90 d mRS評級，90 d與1年內(nèi)的卒中再發(fā)率這幾項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)均優(yōu)于對照組。這表明血管內(nèi)治療可以明顯提高經(jīng)過篩選患者的治療質(zhì)量，提高患者的預(yù)后功能。早在2012年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中搜索從2008-2012年發(fā)表的13篇關(guān)于SolitaireTM支架裝置的文章，共262例患者，整體閉塞血管成功再通率達(dá)89.7%。3個月內(nèi)癥狀性腦出血的發(fā)生率和死亡率分別是6.8%、11.1%，47.3%患者預(yù)后良好mRS≤2[20]。2014-2015年ESCAPE、EXTENDIA、SWIFTPRIME、MR CLEAN及REVASCAT這5項(xiàng)國際大樣本多中心隨機(jī)對照研究均顯示，與藥物溶栓相比，SolitaireTM支架取栓治療時間窗長（前循環(huán)為6～8 h）、血管再通率高（85%～91%），能顯著改善顱內(nèi)外大血管閉塞所致AIS患者的臨床預(yù)后、降低病死率[9-14]。因此，2015年國際卒中大會著重肯定了SolitaireTM支架取栓在AIS治療中的作用，并將其寫入AIS治療指南。2015年中國卒中協(xié)會亦將SolitaireTM支架取栓治療寫入《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[17]，推薦用于AIS的治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。

血管內(nèi)治療可以提高醫(yī)療效率。本研究表明，在1年的隨訪過程中，血管內(nèi)治療組并沒有增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，反而降低了患者的住院次數(shù)及藥費(fèi)。雖然腦動脈支架等高值耗材可能會增加單次住院費(fèi)用，但從長期隨訪來看，并沒有增加醫(yī)療費(fèi)用。有研究發(fā)現(xiàn)，對卒中患者住院費(fèi)用影響最大的因素是住院天數(shù)，要控制患者的住院費(fèi)用，就首先必須控制住院天數(shù)[21]。

本研究給予篩選的AIS患者血管內(nèi)治療，可以改善患者的預(yù)后，從而降低患者反復(fù)門診及住院治療的次數(shù)，減少1年累積住院日及ICU住院日，從而有效地控制住院醫(yī)療費(fèi)用，并降低藥費(fèi)。相信在更長時間的隨訪中，血管內(nèi)治療在控制醫(yī)療費(fèi)用與藥費(fèi)的效果會更加明顯。同時，本研究并沒有納入對殘障患者的照顧等其他社會或家庭支出。但相信，血管內(nèi)治療可有效地降低重度殘障患者的比例，進(jìn)而進(jìn)一步減輕這些隱性的社會和家庭負(fù)擔(dān)。

本研究的不足之處有如下幾點(diǎn)。本研究為非隨機(jī)對照研究，采取對照具有一定偏倚。同時，由于血管內(nèi)治療在我國剛剛大規(guī)模開展，臨床研究經(jīng)驗(yàn)不足，試驗(yàn)設(shè)計(jì)難免不完善，對于血管內(nèi)治療指征的把握以及血管內(nèi)治療操作的熟練程度，都需要更多積累。同時，入組患者樣本數(shù)量有限，對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。血管內(nèi)治療其遠(yuǎn)期效果及大樣本的結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

表1 對照組與血管內(nèi)治療組基線信息比較

表2 對照組與血管內(nèi)治療組治療效果比較

表3 對照組與血管內(nèi)治療組衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較

急性顱內(nèi)外大血管閉塞性AIS患者，機(jī)械取栓治療在時間窗、血管再通率和患者預(yù)后等方面均顯著優(yōu)于藥物溶栓治療，目前已逐漸成為首選治療方式。在時間窗內(nèi)盡早開通閉塞血管是AIS救治的關(guān)鍵。因此，建立“卒中綠色通道”，縮短患者入院、分診、檢查、治療的時間顯得尤為重要。在明確是否伴有大血管閉塞之前，給予阿替普酶靜脈溶栓，同時急診行腦血管造影準(zhǔn)備取栓的“橋接治療”方式已逐漸被更多的醫(yī)療界同行認(rèn)可。

另外，仍需向大眾及基層醫(yī)院普及血管內(nèi)治療的意義。目前我國民眾及基層衛(wèi)生醫(yī)療人員對AIS的理解程度不高，常因分診、等待檢查結(jié)果、會診、轉(zhuǎn)診等錯過了最佳治療時間。因此加強(qiáng)對宣傳和防治教育的意義重大。

最后，我國的血管內(nèi)治療剛剛起步，完善卒中注冊登記將獲得更全面的救治信息，得出循證意義的結(jié)論，將有利于更好地指導(dǎo)AIS的治療。同時，由于目前血管內(nèi)治療仍有大部分費(fèi)用未列入醫(yī)保范圍之內(nèi)，影響了部分AIS患者的治療。希望我國衛(wèi)生行政管理部門及醫(yī)保定價部門根據(jù)實(shí)際情況，進(jìn)一步調(diào)整或修改相關(guān)AIS的診療指南或規(guī)范以及醫(yī)療保險相關(guān)政策，讓更多患者獲益。

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