早期診斷血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

徐從英++張曉玲++官俏兵++王琰萍

[關(guān)鍵詞]血管性認(rèn)知障礙；神經(jīng)心理學(xué)量表；神經(jīng)電生理；影像

中圖分類號(hào)：R749.1+4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2015）05-0398-04

腦血管疾病可以導(dǎo)致記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、失用、視空間障礙等認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致癡呆。癡呆的患者因認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重，喪失了治療的機(jī)會(huì)而無(wú)法回歸社會(huì)，因此早期診斷并干預(yù)具有重要意義。隨著對(duì)血管性認(rèn)知障礙研究的深入，發(fā)現(xiàn)很多腦血管病患者在未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，已存在不同程度的認(rèn)知功能障礙。Bowler等首先提出血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairnent，VCI）的概念，之后這個(gè)概念得到不斷的發(fā)展和完善。VCI是指由腦血管病危險(xiǎn)因素（高齡、高血壓、高血脂、糖尿病等），明顯（腦梗死和腦出血等）或不明顯（白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等）腦血管病引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合征。本文重點(diǎn)介紹臨床及科研中常用的神經(jīng)心理學(xué)量表、神經(jīng)電生理和影像學(xué)檢測(cè)的不同特點(diǎn)及用途，以期能夠早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害患者，使這部分患者能夠早診斷、早治療，從而阻止或延緩癡呆的發(fā)生。

1.神經(jīng)心理學(xué)量表

1.1.Lurla-Nebraska神經(jīng)心理學(xué)成套測(cè)驗(yàn)：其中成人版由11個(gè)量表、269個(gè)項(xiàng)目組成，是經(jīng)典的全面成套神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，可用于腦損傷程度的判斷。但耗用時(shí)間久、測(cè)試難度大，難以應(yīng)用于血管性認(rèn)知障礙的臨床診斷。

1.2.WHO/BCAI（世界衛(wèi)生組織成套認(rèn)知功能評(píng)估工具）共o個(gè)項(xiàng)目，這個(gè)量表主要針對(duì)老年人，難度適中。國(guó)內(nèi)張明園、肖世富等對(duì)此量表作了一定的修改，稱為老年成套心理測(cè)驗(yàn)（NTBE），并且已經(jīng)完成中國(guó)常模的制定工作。

1.3.簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examina-tiom，MMSE）：一直是國(guó)內(nèi)外最普及、最常用的認(rèn)知障礙篩查工具，簡(jiǎn)單、省時(shí)、省力，但該測(cè)試項(xiàng)目容易受到受試者的教育程度影響，文化程度較高的老人出現(xiàn)假陰性的概率高，而且對(duì)右半球功能失調(diào)和額葉功能損害敏感度低。

1.4.修訂簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（3MS）：是在MMSE基礎(chǔ)上增加了命名、延時(shí)回憶、同義判斷等檢查，更適用于腦血管病后的患者，敏感性更高，能更好地評(píng)估療效。

1.5.畫鐘測(cè)驗(yàn)（clock drawing test，CDT）：20世紀(jì)初，臨床醫(yī)師就開始將CDT作為結(jié)構(gòu)性失用的檢查。要正確完成CDT，受試者首先需要掌握足夠的聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言技能，領(lǐng)會(huì)題意，然后通過(guò)視覺(jué)認(rèn)知、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)把心理表征轉(zhuǎn)換為繪畫，再通過(guò)視空間指導(dǎo)畫出鐘表，最后通過(guò)執(zhí)行功能進(jìn)行糾正。Esther等將CDT與MMSE相比較，發(fā)現(xiàn)CDT更加容易操作，費(fèi)時(shí)短，且對(duì)認(rèn)知功能障礙早期檢查的敏感性更高。

1.6.神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)檢查（the neurobehavioral cog-nitive status examination，NCSE）：包括定向、注意、語(yǔ)言、結(jié)構(gòu)、記憶、計(jì)算、相似性、判斷力等8個(gè)因子。Osmon于1992年對(duì)腦血管病患者應(yīng)用NCSE，發(fā)現(xiàn)病灶在左半球的患者語(yǔ)言分損害更嚴(yán)重，病灶在右半球的患者結(jié)構(gòu)分損害更嚴(yán)重。但根據(jù)其總分和因子分剖面圖未能有效區(qū)分阿爾茨海默病和血管性癡呆（VD）。

1.7.劍橋老年認(rèn)知功能檢查（Cambridge cognitive ex-amination-Chinese version'CAMCOG）：是劍橋老年人精神病檢查法（CAMDEX）中的認(rèn)知功能分測(cè)驗(yàn)，它是包括MMSE所有題目，并增加測(cè)驗(yàn)的能力和測(cè)驗(yàn)的詳細(xì)程度。對(duì)早期癡呆患者的認(rèn)知損害比較敏感，不易產(chǎn)生天花板效應(yīng)。但仍側(cè)重阿爾茨海默病及皮層功能，對(duì)皮層下功能損害的評(píng)價(jià)相對(duì)較少，且其運(yùn)用、畫圖等檢查受肢體功能影響較大。

1.8.韋氏成人智力量表（Wechsler adult inteIligenceScale WAIS）：是由美國(guó)心理學(xué)家Wechsler所編制，分為言語(yǔ)測(cè)驗(yàn)和操作測(cè)驗(yàn)。全量表反映了整個(gè)大腦的功能，而各分量表側(cè)重反映某一方面的神經(jīng)認(rèn)知心理功能，如注意、知覺(jué)、記憶、邏輯推理、語(yǔ)言理解等。我國(guó)由湖南醫(yī)科大學(xué)龔耀先教授主持修訂，為了適應(yīng)我國(guó)目前城市和農(nóng)村在文化和教育水平上存在某些差異，分城市和農(nóng)村兩式。

1.9.蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive as-sessment，MoCA）：該量表主要用于篩查具有輕度認(rèn)知功能損害主訴而MMSE評(píng)分處于正常范圍的老年人。在MMSE的基礎(chǔ)上，MoCA量表增加了視空間執(zhí)行功能、言語(yǔ)流暢性、抽象思維等，并增加了延時(shí)回憶的時(shí)間和難度，涵蓋了8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，共12道題，總分30分。若受教育年限≤12年則在原有得分基礎(chǔ)上加1分。Nasredddine等將MoCA分界值設(shè)為26分，國(guó)外針對(duì)首發(fā)腦血管病人群和無(wú)癥狀高危卒中人群的對(duì)照研究顯示：隨著時(shí)間的推移，MMSE和MoCA測(cè)查分值都出現(xiàn)了下降，但MoCA下降更早更顯著，可較好的篩查血管性認(rèn)知功能損害的程度，評(píng)估治療后的療效。國(guó)內(nèi)也有研究支持了MoCA在血管性認(rèn)知功能損害上所擁有的優(yōu)勢(shì)，一項(xiàng)針對(duì)血管性癡呆的篩查研究得到了理想的結(jié)果，MoCA的敏感度高達(dá)100%，而特異度達(dá)到了84.62%。當(dāng)然，MoCA檢測(cè)也有不足之處，同MMSE相比，MoCA的題目復(fù)雜，從而帶來(lái)地板效應(yīng)（題目難度下線設(shè)置過(guò)高），由于教育程度低和文化語(yǔ)言的差異，影響了對(duì)題目的理解，這些都成了判斷真實(shí)低分者的主要干擾因素，因此，國(guó)內(nèi)引進(jìn)后產(chǎn)生了多個(gè)漢語(yǔ)普通話版本，代表性的有較早翻譯的北京版，和之后在其基礎(chǔ)上進(jìn)行較大本土化改動(dòng)的長(zhǎng)沙版。

2.神經(jīng)電生理檢測(cè)

2.1.腦電圖（electroencephalogram，EEG）：EEG是將腦自身微弱的生物電放大一百萬(wàn)倍記錄成的一種曲線圖。Simts等研究證實(shí)，腦電的異常程度與認(rèn)知障礙程度存在一定的相關(guān)性。在大腦結(jié)構(gòu)和代謝出現(xiàn)異常之前，腦電圖就能夠識(shí)別出輕微腦功能的負(fù)向變化。通過(guò)對(duì)比血管性癡呆患者和健康志愿者的腦電圖，Lou等發(fā)現(xiàn)，EEG可作為預(yù)測(cè)血管性認(rèn)知功能損害的一種手段。腦電圖可以將結(jié)果以功率譜的方式顯示出來(lái)，屬于定量腦電圖，其變化與普通EEG基本一致，頻譜值能夠測(cè)量，因此它常用作判斷癡呆的嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)。腦電圖同步化可能性（EEGsvnchronization likelihood）研究是一種新型腦電分析法，比EECJ頻譜相關(guān)性分析等更能全面評(píng)價(jià)不同程度的認(rèn)知功能狀況。應(yīng)用EEC特征分析研究認(rèn)知障礙是目前的熱點(diǎn)。endprint

2.2.事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）：系指受試者接受特定刺激后（聽(tīng)覺(jué)或視覺(jué)靶/非靶刺激序列），大腦對(duì)所接受的信息進(jìn)行加工、處理、對(duì)刺激的識(shí)別、分辨和判斷等，并準(zhǔn)備在做出運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的過(guò)程中相伴隨而產(chǎn)生的腦電活動(dòng)。本質(zhì)上是一種誘發(fā)電位。ERP有早期成分和晚期成分，早期成分（NI、P2）反映了神經(jīng)傳入的整合過(guò)程，稱為外源性電位；晚期成分（潛伏期在220ms以上，N2、P3）稱為內(nèi)源性電位，內(nèi)源性電位中最有意義的是P300。有研究發(fā)現(xiàn)P300潛伏期延長(zhǎng)和皮層下的認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重性和特異性密切相關(guān)。

3.現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)

3.1.彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和彌散張量成像（diffusion-tensor imaging，DTI）：Kapeller等2004年研究了健康成人、輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦損傷患者，DTI指數(shù)與認(rèn)知功能相關(guān)程度顯著優(yōu)于腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）體積。在有正常表現(xiàn)白質(zhì)（normal appearingWM，NAWM）的個(gè)體，其認(rèn)知功能與擴(kuò)散率相關(guān)度最高，校正腦實(shí)質(zhì)體積、T1和WMH體積等常規(guī)MRl參數(shù)后，仍顯著相關(guān)。與常規(guī)MRl相比，DWI/DTI能夠發(fā)現(xiàn)NAWM中特異的病理學(xué)變化，表明該技術(shù)對(duì)檢測(cè)早期腦損傷高度敏感，與Brown等對(duì)患者死后MRI和病理學(xué)研究報(bào)道結(jié)果一致。因此，DWI有可能成為未來(lái)研究腦血管病及認(rèn)知障礙的強(qiáng)有力工具。

3.2.磁化轉(zhuǎn)移成像（magnetization transfer imaging，MTI）：以往對(duì)WMH的研究?jī)H限于計(jì)算T2WI像WMH的總體積，評(píng)估其與認(rèn)知功能或危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。隨著MTI技術(shù)的出現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)T2WI表現(xiàn)相似的患者，其MTI表現(xiàn)可能會(huì)存在差異，表明與年齡相關(guān)的WMH改變其病損的組織學(xué)變化存在顯著的異質(zhì)性。因此，通過(guò)MTI技術(shù)，我們能夠進(jìn)一步了解與年齡相關(guān)的WMH異質(zhì)性發(fā)生的機(jī)制、組織損害程度以及導(dǎo)致VCI的其他腦組織結(jié)構(gòu)異常，并闡明以往有關(guān)WMH對(duì)認(rèn)知功能影響研究結(jié)果各異的原因。

3.3.磁共振圖譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）：MRS技術(shù)是21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入分子水平的重要檢測(cè)工具之一，可以洞察組織器官的能量代謝狀況，對(duì)人體的組織代謝，生化環(huán)境及化合物進(jìn)行無(wú)創(chuàng)定量分析。相對(duì)于傳統(tǒng)的技術(shù)，MRS在預(yù)測(cè)卒中后患者認(rèn)知功能衰退的作用更強(qiáng)。Ben Salem等研究了12例VD患者灰質(zhì)的波譜改變后發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)和丘腦灰質(zhì)NAA下降。Ross等研究報(bào)道，額葉白質(zhì)NAA/Cr和NAA水平能夠預(yù)測(cè)卒中/TIA患者12個(gè)月和健康老年人3年的認(rèn)知功能衰退，MRS是研究卒中/TIA患者早期認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的有效手段。NAA/Cr可作為預(yù)測(cè)卒中/TIA后患者認(rèn)知功能下降的生物學(xué)標(biāo)志。近期的1H-MRS研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，無(wú)癡呆型血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）患者雙側(cè)丘腦灰質(zhì)區(qū)NAA/Cr均顯著下降（p<0.0l）；sparman相關(guān)分析顯示，VCIND組患者雙側(cè)丘腦灰質(zhì)區(qū)NAA/Cr下降程度與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估成績(jī)及記憶力、注意力、視空間與執(zhí)行能力、語(yǔ)言功能等評(píng)分呈顯著正相關(guān)（P<0.01）。1H-MRS可作為早期識(shí)別VCIND的一項(xiàng)重要手段。

3.4.單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影（SPECT）和正電子發(fā)射斷層攝影（PET）等功能影像學(xué)檢查：主要用來(lái)評(píng)估腦的物質(zhì)和能量代謝，在腦出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病理改變之前，可協(xié)助判定VCI。在PET檢查時(shí)，血管性認(rèn)知功能障礙患者常存在腦內(nèi)單一或多發(fā)的局限性代謝降低和血流灌注減少，呈不對(duì)稱性，以左側(cè)多見(jiàn)。

3.5.基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（vosel-based mor-phome-try，VBM）：是利用計(jì)算機(jī)自動(dòng)后處理技術(shù)，主要用于識(shí)別局部腦組織之間的差異。該方法首先通過(guò)在同一立體模板上對(duì)全腦影像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，然后將這些標(biāo)準(zhǔn)化圖像分割出白質(zhì)和灰質(zhì)，再對(duì)白質(zhì)和灰質(zhì)進(jìn)行平滑處理，最后得出研究組之間局部腦區(qū)形態(tài)學(xué)方面的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，從而量化分析腦形態(tài)學(xué)異常，即哪些腦區(qū)的白質(zhì)和灰質(zhì)存在不同。該方法一提出就引起廣大研究者的關(guān)注，特別是在輕度認(rèn)知領(lǐng)域中的應(yīng)用，但目前大都集中在阿爾茨海默病的研究中，對(duì)腦梗死后輕度認(rèn)知障礙未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。同時(shí)VBM的統(tǒng)計(jì)分析以空間標(biāo)準(zhǔn)化為前提，某些局部區(qū)域和模板的匹配不準(zhǔn)確會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)系統(tǒng)性的組間腦區(qū)形態(tài)學(xué)差異。

綜上所述，雖然神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)是判斷血管性認(rèn)知障礙的重要手段，但各種量表都有其優(yōu)點(diǎn)及局限性，腦血管病所引起的認(rèn)知障礙可以是局灶的，可僅累及皮層或皮層下，或兩者均累及，也可僅累及認(rèn)知功能的某一個(gè)方面，目前國(guó)際上還沒(méi)有制訂出象診斷AD那樣針對(duì)性強(qiáng)又便捷合適的測(cè)查工具，一般主張采用相對(duì)較全面的量表，量表均有其局限性，是診斷的參考資料，不能取代臨床診斷，因此，臨床診斷必須以臨床病史為基礎(chǔ)，聯(lián)合神經(jīng)電生理、腦影像學(xué)等相關(guān)輔助檢測(cè)，以相互彌補(bǔ)不足之處，提高診斷的準(zhǔn)確性，并有助于病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)。endprint