正五聚素蛋白3的功能研究進展

易立，郭芳

正五聚素蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是1992年由Breviario等[1]發(fā)現(xiàn)的一類炎癥因子，為五聚體結構蛋白。PTX3與C反應蛋白（C reactive protein，CRP）屬同一個超家族，但PTX3基因較CRP基因恒定，在動物與人屬進化過程中高度保守。

1 PTX3作為先天性體液免疫的重要組成部分發(fā)揮著重要作用

PTX3抑制病原體感染的確切分子機制還尚未明確，目前有幾種推測：①直接與病原體相結合，功能類似于可溶性模式識別受體；②通過與C1q結合調控補體活性；③促進病原體被巨噬細胞和樹突狀細胞識別[2]。在腦膜炎球菌和結核感染的病例，PTX3的血漿濃度與感染的嚴重程度相關[3]。PTX3可以降低流感病毒感染后的病毒載量[4]，以及降低小鼠腦部鏈球菌感染后的死亡率[5]，證實PTX3在細菌和病毒感染時具有保護作用。

近年來，PTX3在巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染中的保護作用開始受到關注。在一項涉及321例接受器官移植患者的多中心、隨機、開放的大型臨床試驗中，有251例患者人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測陽性。接受抗病毒治療前和治療21 d后，分別檢測患者血漿中的PTX3、趨化因子CXCL16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16）和von Willebrand因子（von Willebrand factor，vWF）水平。研究發(fā)現(xiàn)，PTX3、趨化因子CXCL16和vWF是器官移植患者抗CMV治療效果和臨床預后的獨立相關因素[6]。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，CMV感染BALB/c小鼠后，PTX3通過TLR9/MyD88信號通路激活樹突狀細胞內的干擾素調節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），以及促發(fā)保護性的Th1反應（如IL-12p70產物和IFN-r產物CD4+T細胞生成增加），不僅削弱CMV的原發(fā)感染，而且抑制了病毒的再激活，使小鼠生存期延長。外源性給予PTX3一周后，靜脈注射肺曲菌，可以緩解炎癥反應，改善預后，而且呈劑量依賴性[7]。

2 PTX3在心腦血管疾病中起重要作用

PTX3是血管疾病的新的血管炎性生物標志物。PTX3在血液中的存在時間較長，易檢測；基因更為恒定，受干擾因素少，不受總膽固醇、高密度脂蛋白、血紅蛋白、吸煙、肥胖和性別等因素影響，是研究動脈粥樣硬化炎癥反應的可靠指標[8]。

PTX3主要由單核巨噬細胞、樹突狀細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及成纖維細胞接受重要炎癥因子IL-1和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）刺激后生成，而動脈粥樣硬化斑塊中富含單核巨噬細胞等產生PTX3的主要細胞，說明PTX3在動脈組織中產生，并參與了炎癥細胞促動脈粥樣硬化的過程。

PTX3在卒中中的作用越來越受到重視，已經成為卒中嚴重程度、腦缺血后水腫和膠質細胞反應的關鍵因子。在大腦中動脈閉塞模型中，PTX3基因敲除組小鼠和野生型小鼠相比，梗死區(qū)的新生血管和血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）明顯減少[9]。體外試驗證實，PTX3能促進內皮細胞增殖和新生血管的形成。PTX3通過調節(jié)梗死區(qū)域新生血管的形成，保護血腦屏障的完整性，來促進卒中后功能的恢復[10]。PTX3的缺乏會導致血腦屏障完整性的破壞、細胞水腫、膠質瘢痕形成[11]。提示PTX3可能會成為卒中治療藥物選擇的新靶點。

PTX3對急性心肌梗死3個月內發(fā)生死亡風險的預測率較CRP高，而且PTX3的血濃度與心力衰竭的發(fā)生密切相關[12]。Taro等[13]檢測了259例接受冠狀動脈造影患者血PTX3和CRP水平，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛組的PTX3水平比穩(wěn)定型心絞痛和正常冠脈組均高，雖然CRP和PTX3均與不穩(wěn)定型心絞痛有相關性，但是，PTX3的相關性在統(tǒng)計學上比CRP強。因此提示PTX3可能比CRP更能反映導致斑塊破裂的活動性炎癥。

在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，PTX3在小鼠體內可抑制動脈損傷后的血管內膜增厚，從而減輕血管狹窄。PTX3基因敲除小鼠表現(xiàn)出更嚴重的中性粒細胞聚集和炎癥反應[14]，而且小鼠頸動脈竇及升主動脈中動脈硬化樣病變的面積明顯增加[15]，在動脈粥樣硬化斑塊組織中，也發(fā)現(xiàn)有PTX3表達，且其濃度與斑塊破裂的脆性相關[16]。

上述研究說明，PTX3具有抗炎、穩(wěn)定斑塊、抗動脈粥樣硬化和促進梗死區(qū)新生血管生成的作用，已成為心腦血管疾病患者風險預測和指導治療的新的評價指標。

3 PTX3參與中樞神經系統(tǒng)疾病

正常情況腦內檢測不到PTX3表達，但神經病理狀態(tài)下，包括急性缺血和出血性卒中、蛛網膜下腔出血、癲癇、腦外傷，其表達顯著增高，并與疾病預后和死亡率相關[17-18]。有報道，蛛網膜下腔出血患者腦脊液的PTX3水平增高，提示繼發(fā)性腦血管痙攣出現(xiàn)時間提前[19]。PTX3在大腦中動脈閉塞的小鼠模型的血漿、腦、肝臟和脾臟的表達均高于對照組和假手術組[20]。提示PTX3可能是急性腦損傷的早期預測標志物。

臨床和實驗室研究均發(fā)現(xiàn)，在一些慢性中樞神經系統(tǒng)疾病，例如帕金森病和阿爾茨海默病，有PTX3表達的增高[18，21]。其作用機制可能是通過膠質細胞調節(jié)β淀粉樣蛋白沉積，以及巨噬細胞介導的瀕死神經元細胞吞噬作用。還有研究報道，多發(fā)性硬化患者血漿PTX3水平的增加與復發(fā)期的殘疾程度相關[22]。

綜上所述，PTX3參與了炎癥反應、動脈粥樣硬化性疾病和中樞神經系統(tǒng)疾病等多種病理過程，尤其是在臨床中的作用日益受到重視，但其作用機制目前還未完全明了，尚需更多的研究來進一步證實。

1 Breviario F，d'Aniello EM，Golay J，et al.Interleukin-1-inducible genes in endothelial cells.Cloning of a new gene related to C-reactive protein and serum amyloid P component[J].J Biol Chem，1992，267：22 190-22 197.

2 Bottazzi BC，Garlanda C，Salvatori G，et al.Pentraxins as a key component of innate immunity[J].Curr Opin Immunol，2006，18：10-15.

3 Deban L，Russo RC，Sironi M，et al.Regulation of leukocyte recruitment by the long pentraxin PTX3[J].Nat Immunol，2010，11：328-334.

4 Reading PC，Bozza S，Gilbertson B，et al.Antiviral activity of the long chain pentraxin PTX3 against influenza viruses[J].J Immunol，2008，180：3391-3398.

5 Xu J，Mu Y，Zhang Y，et al.Antibacterial effect of porcine PTX3 against Streptococcus suis type 2 infection[J].Microb Pathog，2015，89：128-139.

6 Rollag H，Asberg A，Ueland T，et al.Treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients：markers of inflammation as predictors of outcome[J].Transplantation，2012，94：1060-1065.

7 Bozza S，Bistoni F，Gaziano R，et al.Pentraxin 3 protects from MCMV infection and reactivation through TLR sensing pathways leading to IRF3 activation[J].Blood，2006，108：3387-3396.

8 Nebuloni M，Pasqualini F，Zerbi P，et al.PTX3 expression in the heart tissues of patients with myocardial infarction and infectious myocarditis[J].Cardiovasc Pathol，2011，20：e27-e35.

9 Rodriguez-Grande B，Varghese L，Molina-Holgado F，et al.Pentraxin 3 mediates neurogenesis and angiogenesis after cerebral ischaemia[J].J Neuroinflammation，2015，12：15.

10 Shindo A，Maki T，Mandeville ET，et al.Astrocytederived pentraxin 3 supports blood-brain barrier integrity under acute phase of stroke[J].Stroke，2016，47：1094-1100.

11 Rodriguez-Grande B，Swana M，Nguyen L，et al.The acute-phase protein PTX3 is an essential mediator of glial scar formation and resolution of brain edema after ischemic injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34：480-488.

12 Kaess BM，Vasan RS.Heart failure：pentraxin 3- a marker of diastolic dysfunction and HF?[J].Nat Rev Cardiol，2011，8：246-248.

13 Taro S，Koji M，Yasushi I，et a1.Abstract 1725：long pentraxin 3 (PTX3) is more specific than CRP as a marker for vascular inflammation[J].Circulation，2007，(116)：363.

14 Inoue K，Kodama T，Daida H.Pentraxin 3：a novel biomarker for inflammatory cardiovascular disease[J].Int J Vasc Med，2012，2012：657025.

15 Norata GD，Marchesi P，Pulakazhi Venu VK，et al.Deficiency of the long pentraxin PTX3 promotes vascular inflammation and atherosclerosis[J].Circulation，2009，120：699-708.

16 Soeki T，Niki T，Kusunose K，et al.Elevated concentrations of pentraxin 3 are associated with coronary plaque vulnerability[J].J Cardiol，2011，58：151-157.

17 Belal T，Mashaly M，Elmenshawi IE.Pentraxin 3 is increased early in blood of patients with cerebral stroke and predicts its severity[J].Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg，2015，52：111-117.

18 Webster SJ，Van Eldik LJ，Watterson DM，et al.Closed head injury in an age-related Alzheimer mouse model leads to an altered neuroinflammatory response and persistent cognitive impairment[J].J Neurosci，2015，35：6554-6569.

19 Zanier ER，Brandi G，Peri G，et al.Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with vasospasm[J].Intensive Care Med，2011，37：302-309.

20 Rodriguez-Grande B，Swana M，Nguyen L，et al.The acute-phase protein PTX3 is an essential mediator of glial scar formation and resolution of brain edema after ischemic injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34：480-488.

21 Lee HW，Choi J，Suk K.Increases of pentraxin 3 plasma levels in patients with Parkinson's disease[J].Mov Disord，2011，26：2364-2370.

22 Wang H，Wang K，Wang C，et al.Increased plasma levels of pentraxin 3 in patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica[J].Mult Scler，2013，19:926-931.