精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的合成進展

精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的合成進展

彭偉，陳磊

(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司,上海 200245)

摘要：心力衰竭是一種常見的綜合征，雖然它的發(fā)病機制和治療研究迅速發(fā)展，但是發(fā)病率和死亡率都很高。精氨酸加壓素是導致心力衰竭死亡率居高的原因之一。托伐普坦是2009年美國上市世界上首個口服精氨酸加壓素V2受體拮抗劑。本文綜述了托伐普坦的合成方法及部分中間體的合成，并評價其優(yōu)缺點。

關鍵詞：心力衰竭；精氨酸加壓素；V2受體；拮抗劑；托伐普坦

作者簡介：彭偉，男，研究方向：藥物化學，E-mail：pengw@shhrp.com

中圖分類號：TQ460.31文獻標識碼：A

Progress on the synthesis of arginine vasopressin V2 receptor antagonist- tolvaptan

PENGWei,CHENLei

(ShanghaiHengruiPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shanghai200245,China)

Abstract：Heart failure is a common syndrome with a high mortality,although a speedy progress has been achieved in its mechanism and treatment in recent years.But its incidence rate and mortality rate are high.human arginine vasopressin is the main reason of the high mortality rate.FDA had approved Tolvaptan,a selective vasopressin-receptor antagonist that can be taken orally,for the treatment of patients with heart failure.In this article,we discussed the synthesis of tolvaptan and its intermediates,evaluate its merits and faults.

Key words:Heart failure;Arginine vasopressin(AVP);V2-receptor;Antagonist;Tolvaptan

1引言

隨著經濟發(fā)展,生活水平提高,社會趨于老齡化,統(tǒng)計表明人群中心力衰竭的發(fā)病率約為1.5%～2%[1],并且有繼續(xù)上升趨勢,尤其老年人心衰的發(fā)病率明顯增高,已經成為老年人患病和死亡的主要原因之一。心力衰竭又稱“心肌衰竭”，是指心臟在受到損害或超負荷工作的狀態(tài)下，心臟不能有效地輸出從體循環(huán)回流的血液，導致心臟容量增加，體液潴留；同時腎臟功能發(fā)生障礙，水和鈉的排泄減弱，導致水腫，并由此產生一系列癥狀和體征。

心力衰竭往往由各種疾病引起。比如說心瓣膜疾病、冠狀動脈硬化、高血壓、內分泌疾患、細菌毒素、急性肺梗死、肺氣腫或其他慢性肺臟疾患等均可引起心力衰竭的表現[2]。妊娠、勞累、靜脈內迅速大量補液等均可加重有病心臟的負擔，而誘發(fā)心力衰竭。 目前臨床上對心力衰竭還沒有特別好的治療藥物，現有藥物可通過增加心肌收縮力等來緩解癥狀，延長生命。研究發(fā)現，體內精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)的過量分泌是心力衰竭的病因之一，從而降低AVP的濃度或拮抗它對腎臟的作用成為治療心力衰竭的研究方向[3]。

精氨酸加壓素(AVP)是一種強效抗利尿激素，在調節(jié)游離水的吸收、體液滲透壓、血容量、細胞收縮和血壓方面起關鍵作用[4]，其各種作用由G蛋白結合的受體亞型V1a、V1b和V2介導[5]。心衰病人出現系統(tǒng)性血管收縮和稀釋性低鈉血癥，部分是由于循環(huán)AVP水平異常升高。近年來有許多文獻報道精氨酸加壓素V2受體拮抗劑能拮抗AVP對腎臟V2受體的作用，緩解體液潴留，使低鈉血癥患者的血鈉正?；?并且同時糾正高容量患者的水腫癥狀[6]。提高生活質量，降低死亡率。

心力衰竭的治療是一個研究的熱點，把開發(fā)新的利尿劑是其戰(zhàn)略目標之一[7]。所以拮抗精氨酸加壓素是防止心衰發(fā)展的行之有效的方法。精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦與V2受體的親和力是天然血管加壓素的1.8倍，故可拮抗血管加壓素作用，特別適用于心衰合并低鈉血癥水腫的患者[8]。

托伐普坦是由日本大冢公司開發(fā)的,美國FDA于2009年批準上市,用于治療心衰等患者[9]。托伐普坦片的商品名是蘇麥卡,結構如圖1所示，它的合成路線的難度主要體現在苯并七元環(huán)的構建。

圖1　托伐普坦結構式

2托伐普坦的合成路線

關于托伐普坦的合成國內外有許多文獻報道，現總結如下。

2.1以化合物2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯為原料2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯與對甲苯磺酸氨基保護反應，然后與溴丁酸乙酯反應生成化合物2，化合物2經過Dieckmann縮合關環(huán)成苯并氮雜卓的母環(huán)3?；衔?在酸性條件下脫去羧酸乙酯的到化合物4，化合物4在多聚磷酸溶液中脫去對甲苯磺酸保護基生成化合物5?；衔?為托伐普坦的關鍵中間體。將化合物5和三乙胺于二氯甲烷中，緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通過硅膠色譜柱分離，得到中間體6。化合物6室溫下二氧化鉑氫化還原反應，后處理，濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱分離，得到中間體7。重復第五步操作得到化合物8。將中間體8加入甲醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉還原反應，氯仿萃取濃縮后用無水甲醇-無水乙醚重結晶，得到產品托伐普坦[10]。反應式如圖2所示。

圖2　托伐普坦合成路線

該路線的缺點是化合物3反應生成4的過程中,用鹽酸反應速度慢,收率低,雜質多。在化合物5的合成過程中,用到PPA粘稠性高,易吸潮且成本較高。該合成路線中化合物5后的每步需經過色譜柱分離，產品收率低，操作繁瑣，溶劑的回收處理，生產成本提高。合成化合物7的成本較高,后處理消耗大量堿液，產生廢水，污染環(huán)境。最后用毒性大的氯仿提取和易燃易爆的乙醚重結晶，都不適于大規(guī)模工業(yè)制備。

楊傳偉等[11，17]人優(yōu)化了該路線，主要從化合物5合成化合物9的過程，合成如圖3所示。首先第一步用N-甲基嗎啉為縛酸劑，(或者用沸點低的吡啶作縛酸劑)，利于處理。反應產品用無水甲醇，無水乙醇，異丙醇等重結晶。第二步反應將7加入到乙醇溶液中，加入濃鹽酸，向混合液中逐滴加入氯化亞錫的乙醇溶液，冷卻反應液使8的鹽酸鹽析出，再游離，降低了堿液的消耗。第三步采用單一或混合醇類和有機烷基烴類的混合溶劑重結晶，提高收率。最后一步采用二氯甲烷替代氯仿，降低了工人的勞動保護，利于車間的安全生產。

2.2以4-氯代苯乙酮基黃原酸酯為原料 以4-氯代苯乙酮基黃原酸酯為起始原料,先與乙烯基特戊酰氯加成后,經環(huán)合、肟化、Beckmann重排、兩步還原得到化合物7，再經過與酰氯?；⑦€原、再酰化水解得到目標產物[12]。路線如圖4所示。

該路線的缺點是起始原料市場供應極小，且工藝繁瑣，生產周期長，收率低，不適合工業(yè)化生產。在另一篇文獻中報道了醋酸鈀催化下合成托伐普坦的方法[13]，合成如圖5所示。該路線原料易得，步驟短，雖然收率可達75%，但是反應中涉及的醋酸鈀及三苯基膦難除去。層析純化，而且在工業(yè)化生產中以一氧化碳引入羧基，實施困難，通常并不采納。

圖3　托伐普坦合成路線1

圖4　托伐普坦合成路線2

圖5　托伐普坦合成路線3

2011年,重慶福安藥業(yè)開發(fā)了一種托伐普坦的制備方法[14],合成如圖6所示,以化合物1為原料經過還原、硅烷化試劑保護的化合物3,化合物3與化合物4在堿性條件下反應,再脫保護四步得到目標物-托伐普坦。按這條路線制備,以起始原料7-氯-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮計,收率可達78%,產品純度高。大量用硅基保護基,增加了成本。路線中用強酸,強堿增加了工業(yè)生產的成本。

2.3以5-氯-2-硝基苯甲酸為原料在2012年的一篇國際專利中報道了托伐普坦全合成過程[15]，如圖7所示?；衔?甲酯化反應生成化合物2,化合物2經過還原、對甲苯磺酸保護、烷基化、關環(huán)反應合成了化合物6?；衔?在80%硫酸中一步生成了化合物7[16],反應收率75.8%。在化合物7到化合8的反應中用Na2CO3替代有機堿。同樣,在化合物9反應生成化合物10的過程中用Na2CO3,利于反應后處理,節(jié)約成本[18]。

2.4以5-氯-2-硝基苯甲醛為原料2012年日本大冢制藥公司進一步保護了托伐普坦的相關合成路線及化合物[19],它通過圖8所示路線來合成[20],化合物1與1-乙氧基-1-三甲硅氧基環(huán)丙烷反應生成化合物2,化合物2用檸檬酸脫三甲基硅基保護基,用叔丁基二甲基硅基保護后水解成羧酸化合物5?；衔?被還原后,再關環(huán)生成托伐普坦的苯并氮雜卓母環(huán)化合物8?；衔?再與酰氯反應成化合物9,化合物9脫硅基保護基得托伐普坦[21]。該合成路線設計的難點主要在第一步碳鏈延長與關環(huán)反應，路線中硝基還原用鈀碳的成本較高。

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3結論

托伐普坦是全球范圍內的首個血管加壓素受體拮抗劑，是世界上首個口服普坦類藥物，臨床研究表明，它與其他抗心衰藥物相比耐受性好，治療中不必限制水的攝入，不良反應輕，應用前景廣闊。文章通過托伐普坦的現有合成方法及部分中間體的合成的優(yōu)缺點的比較,為托伐普坦的生產研究提供建議,并通過國內外托伐普坦的相關研究進展,把握最新的研究動態(tài)和成果,為進一步研究提供一些參考。

圖6　托伐普坦合成路線4

圖7　托伐普坦合成路線5

圖8　托伐普坦合成路線6

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