替比培南酯緩釋片的制備及體外釋放特性考察

替比培南酯緩釋片的制備及體外釋放特性考察

程金來，陳小偉，丁兵

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)家手性制藥工程技術(shù)研究中心，山東 臨沂 276006)

摘要：目的制備替比培南酯緩釋片并對(duì)其體外釋藥特性進(jìn)行研究。方法選用羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M為緩釋骨架材料制備替比培南酯緩釋片。采用正交設(shè)計(jì)法，以藥物體外累積釋放百分率為考察指標(biāo)優(yōu)化處方。結(jié)果制備的緩釋片具有明顯的緩釋特征，體外釋放符合一級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)方程,釋藥機(jī)制為非Fick擴(kuò)散。結(jié)論制備的替比培南酯緩釋片具有較理想的體外緩釋效果。

關(guān)鍵詞：替比培南酯；緩釋片；正交設(shè)計(jì)；釋放度

作者簡(jiǎn)介：程金來，男，研究方向：新藥研發(fā)，E-mail：chyuxuan2010@163.com

中圖分類號(hào)：R944.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Preparation and release characteristics of Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets

CHENGJin-lai,CHENXiao-wei,DINGBing

(LunanPharmaceuticalGroupCo.,Ltd.,NationalEngineeringandThecnologyResearchCenter

ofChiralityPharmaceutical,Linyi276006,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets and investigate the drug release mechanism in vitro.MethodsHPMC K4M and HPMC K15M were used to prepare Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets as matrix materials.Using the accumulative dissolution in vitro at different sampling time as the evaluation index,the formulation was optimized by the orthogonal design test.ResultsThe optimal formulation had a remarkable sustained-release property,the drug release profile in vitro followed first order kinetics,of which the mechanism was non-Fick diffusion.ConclusionThe prepared tablets exhibited more ideal sustained-release characteristics in vitro.

Key words:Tebipenem pivoxil;Sustained-release tablets;Orthogonal design;Dissolution

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)為碳青霉烯類抗生素[1]，最早由美國(guó)輝瑞公司開發(fā)，日本明治制藥株式會(huì)社研制的替比培南酯細(xì)粒劑于2009年在日本上市，適用于治療對(duì)青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所致感染，尤其是兒科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染[2,3]。目前，用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治療的臨床研究也正在進(jìn)行。替比培南酯的抗菌譜廣、活性強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)臨床分離的菌株均表現(xiàn)出比青霉素及頭孢類抗生素更強(qiáng)的抗菌性。與其它注射用碳青霉烯類抗生素相比，也表現(xiàn)出同等或更強(qiáng)的抗菌活性[4]。替比培南酯細(xì)粒劑為速釋制劑，單次口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為0.7 h，半衰期約為1 h，每日需服要兩次。替比培南酯為時(shí)間依賴型抗生素，血藥濃度大于最小抑菌濃度(MIC)時(shí)間越長(zhǎng)，殺菌效果越好。將替比培南酯制成緩釋制劑，確保血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在最小抑菌濃度以上，能夠大幅度提高藥物的抑菌效果，并減少給藥次數(shù)。

本文以羥丙甲纖維素為緩釋骨架材料，采用濕法制粒工藝制備替比培南酯緩釋片。在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化，確定了最佳處方配比，并對(duì)其體外釋藥特性進(jìn)行考察，為進(jìn)一步豐富該藥的制劑品種提供參考。

1儀器與試藥

1.1儀器Agilent 1260液相色譜儀(美國(guó)安捷倫)；RCZ-8M溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā))；HLSH2-6型濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造工程研究所)；WBF-2G多功能流化床(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司)；DP30A單沖壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立)。

1.2試藥替比培南酯原料(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批號(hào)：140301，含量：99.5%)；替比培南酯對(duì)照品(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司標(biāo)定，批號(hào)：140501，含量為99.9%)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國(guó)陶氏化學(xué)，型號(hào)K4M)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國(guó)陶氏化學(xué)，型號(hào)K15M)；乳糖(德國(guó)美劑樂，型號(hào)200M)；微晶纖維素(美國(guó)FMC BioPolymer公司，型號(hào)PH101)；聚維酮k30(國(guó)際特品公司)。

2方法

2.1替比培南酯緩釋片的制備稱取替比培南酯細(xì)粉130 g(以替比培南計(jì)為100 g)、HPMC(K15M)50 g、HPMC(K4M)100 g、微晶纖維素 61 g、乳糖70 g，加入濕法混合制粒機(jī)混合均勻，加入5%聚維酮k30乙醇溶液300 g制粒，過20目篩；將制得的顆粒加入多功能流化床干燥(鼓風(fēng)流量100 m3·h-1，進(jìn)風(fēng)溫度50 ℃，干燥時(shí)間30 min)；干顆粒過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂4 g混合均勻，Ф11 mm淺凹沖壓片，即得。

2.2釋放度測(cè)定色譜條件：用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以0.05 mol·L-1醋酸銨溶液(醋酸調(diào)pH至6.0)-乙腈(70∶30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm；理論板數(shù)按替比培南酯峰計(jì)算不低于2 000。

取本品，采用轉(zhuǎn)籃法[5]進(jìn)行釋放度測(cè)定，以pH 4.5醋酸緩沖液900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 rpm，依法操作，于預(yù)定時(shí)間，取溶液5 mL，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并補(bǔ)充同體積已預(yù)熱的溶劑；另取替比培南酯對(duì)照品約15 mg，精密稱定，置200 mL量瓶中，加pH 4.5醋酸緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的釋放度。

3結(jié)果

3.1處方工藝優(yōu)化根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，擬選定HPMC(K15M)及HPMC(K4M)為緩釋骨架材料，乳糖、微晶纖維素為填充劑，5%PVP k30乙醇溶液作為黏合劑，硬質(zhì)酸鎂為潤(rùn)滑劑。固定每片的主藥量為130 mg(以替比培南計(jì)為100 mg)，片重為430 mg，硬脂酸鎂用量為4 mg，固定片劑平均硬度為80～110 N，按表1的因素水平進(jìn)行L9(34)正交設(shè)計(jì)，并選用對(duì)釋放度無(wú)明顯影響的微晶纖維素調(diào)節(jié)片重至固定值。其中因素A、B、C、D分別代表每片中HPMC(K15M)、HPMC(K4M)、乳糖、5%PVP k30乙醇溶液的用量(mg)。

本試驗(yàn)采用綜合評(píng)分法，以替比培南酯1、4、8 h的釋放度(Q1、Q4、Q8)為考察指標(biāo)，再進(jìn)行綜合評(píng)分。為了減少緩釋片中藥物的突釋及保證藥物最后能夠釋放完全，假定緩釋片在1、4、8 h的理想累積釋放度分別為30%、65%和85%，以各處方實(shí)際累積釋放度接近理想值為佳，故將綜合評(píng)分的計(jì)算公式定為Y=|Q1-30|+|Q4-65|+|Q8-85|，Y值越小越好，結(jié)果見表2所示。

表1　正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)L 9(3 4)因素水平表

表2　L 9(3 4)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

由表1、表2結(jié)果可知，各因素對(duì)考察指標(biāo)影響的順序依次為A>B>D>C，其中因素A、B影響明顯，C、D無(wú)顯著影響，最佳處方為A2B1C1D3，即每片中各輔料用量分別為：HPMC(K15M)50 mg，HPMC(K4M)100 mg，乳糖70 mg，微晶纖維素61 mg，5%聚維酮k30乙醇溶液300 mg。

3.2工藝重現(xiàn)性根據(jù)預(yù)試驗(yàn)考察及正交設(shè)計(jì)優(yōu)化，確定最終的處方，按優(yōu)化的處方制備三批緩釋片，照“2.2”項(xiàng)下的方法，分別于1、2、4、6、8、10、12 h取樣檢測(cè)累積釋放度，檢測(cè)結(jié)果如表3所示。

表3　優(yōu)化處方累積釋放度測(cè)定結(jié)果(%)

結(jié)果表明，3批樣品體外釋放緩慢、均一，達(dá)到了預(yù)期的目的。

3.3緩釋片的釋藥機(jī)制將“3.2”項(xiàng)下制備的3批緩釋片平均體外釋放數(shù)據(jù)分別按零級(jí)、一級(jí)、Higuchi及Ritger-Peppas方程進(jìn)行擬合，結(jié)果見表4。由表可見，緩釋片體外釋藥結(jié)果按一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程擬合相關(guān)系數(shù)最高，符合一級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)方程。

表4　替比培南酯緩釋片釋藥模型擬合

4討論

緩釋骨架片常用的阻滯材料包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料及不溶性骨架材料3類[6]，其中羥丙甲纖維素為最常用的親水凝膠骨架材料之一，本文采用兩種不同黏度的羥丙甲纖維素混合使用，達(dá)到了預(yù)期的緩釋效果。

親水凝膠型骨架片釋藥過程一般表現(xiàn)為非Fick擴(kuò)散，即擴(kuò)散和骨架溶蝕二者的協(xié)同作用。其釋藥過程大致包括：①骨架片遇消化液表面潤(rùn)濕形成凝膠層，表面藥物向凝膠層擴(kuò)散；②凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥物釋放；③骨架溶蝕，水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物釋放[7]。本文制備的替比培南酯緩釋片經(jīng)Ritger-Peppas方程擬合，求得n值為0.477 1，說明緩釋片中替比培南酯的釋放為非Fick擴(kuò)散[8]，符合親水凝膠型骨架片釋藥的一般特征。

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