秦皮乙素及其衍生物的合成與藥理學(xué)研究進(jìn)展

梁承遠(yuǎn), 張?jiān)婍? 毛跟年, 宋慧慧, 丁順軍, 王　蘭, 陳雪峰

(陜西科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院， 陜西 西安　710021)

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秦皮乙素及其衍生物的合成與藥理學(xué)研究進(jìn)展

梁承遠(yuǎn), 張?jiān)婍? 毛跟年, 宋慧慧, 丁順軍, 王蘭, 陳雪峰

(陜西科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院， 陜西 西安710021)

摘要：秦皮乙素是陜西道地藥材秦皮的主要有效成分，化學(xué)名為6，7-二羥基香豆素，俗稱七葉亭.秦皮乙素因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)正日益引起科研人員的濃厚興趣.科學(xué)家已研究發(fā)現(xiàn)秦皮乙素具有良好的抗腫瘤、抗炎及抗菌活性，顯示了其廣闊的應(yīng)用前景.本文綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)秦皮乙素及其合成與藥理研究成果，以及近十年來(lái)秦皮乙素衍生物的合成與生物活性研究成果，包括抗溶組織梭菌膠原酶(ChC)，滅殺白蟻，以及顯著的抗大腸桿菌與抗念珠菌活性等.隨著各種結(jié)構(gòu)新穎的秦皮乙素衍生物不斷地被合成報(bào)道，其生物活性與作用機(jī)制逐步被闡明，陜西道地藥材秦皮及其主要成分秦皮乙素的開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用前景將會(huì)變得更加廣闊.

關(guān)鍵詞：秦皮乙素； 香豆素； 合成； 衍生物； 藥理活性

0引言

秦皮為常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，中國(guó)藥典(2010年版) 規(guī)定秦皮為木犀科植物苦櫪白蠟樹(shù)(FraxinusrhynchophyllaHance)、白蠟樹(shù)(F.chinensisRoxb.)、尖葉白蠟樹(shù)(F.szaboanaLingelsh.)或宿柱白蠟樹(shù)(F.stylosaLingelsh.)等的干燥枝皮或干皮[1].主產(chǎn)于陜西、河北、河南、山西、遼寧、吉林等地.

秦皮乙素是秦皮的主要有效成分，化學(xué)名稱為6，7-二羥基香豆素(Esculetin,如圖1所示)，俗稱七葉亭.其結(jié)構(gòu)為香豆素類七葉內(nèi)脂，亦為含6，7-二酚羥基的鄰羥基桂皮酸內(nèi)酯，是合成藥物東喘寧的中間體.其形狀為白色至淺黃色針狀結(jié)晶，溶于熱乙醇和稀堿溶液，微溶于水、乙醇和醋酸乙酯，不溶于乙醚和氯仿.

研究證實(shí)秦皮乙素除平喘、祛痰、鎮(zhèn)咳外，還具有多種藥理活性：抗炎[2]、抗氧化[3]、治療腸道疾病[4]、抗菌[5]、保肝[6]、抗腫瘤[7]等.由于多重藥理作用，秦皮乙素具有廣闊的藥用開(kāi)發(fā)前景.其結(jié)構(gòu)中的6，7-二酚羥基與3，4-雙鍵是重要的反應(yīng)活性位點(diǎn)，可在該位置引入取代基團(tuán)或官能團(tuán)對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)衍生化獲得結(jié)構(gòu)新穎的秦皮乙素衍生物.

近年來(lái)，隨著對(duì)秦皮乙素研究的不斷深入和需求的不斷增長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)出秦皮乙素的工業(yè)合成方法以取代日益枯竭的藥用植物資源具有重要的現(xiàn)實(shí)意義.在本文中，筆者綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)秦皮乙素及其衍生物合成，以及國(guó)內(nèi)外近十年來(lái)秦皮乙素的藥理活性研究進(jìn)展.

圖1　秦皮乙素(Esculetin)

1秦皮乙素藥理學(xué)研究進(jìn)展

1.1抗炎作用

段慧琴等[8]采用體外培養(yǎng)的腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞，研究了秦皮乙素的抗炎機(jī)制，結(jié)果顯示秦皮乙素可以通過(guò)兩種途徑來(lái)發(fā)揮其抗炎機(jī)制.一是，降低NO的分泌，從而調(diào)節(jié)血管收縮，增加血流量，促進(jìn)毒素排出，減輕炎癥中組織器官的損傷；二是，抑制可溶性細(xì)胞間黏附分子sICAM-1的分泌，減輕白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附反應(yīng)，控制白細(xì)胞穿出血管壁，減少炎癥組織中白細(xì)胞數(shù)，從而減輕炎癥反應(yīng)，通過(guò)調(diào)控微血管功能實(shí)現(xiàn)其抗炎的藥效.

Choia等[9]觀察了秦皮乙素對(duì)實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液中一氧化氮(NO)、前列腺素2(PGE2) 和軟骨中基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1) 水平的影響，結(jié)果顯示秦皮乙素能明顯降低關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨中的MMP-1及關(guān)節(jié)液中的NO、PGE2水平，減緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生.

王志強(qiáng)等[10]通過(guò)秦皮乙素預(yù)處理大鼠來(lái)研究其對(duì)急性心肌缺血再灌注損傷(MIRI)的保護(hù)作用，結(jié)果顯示秦皮乙素通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用.

1.2抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是人類健康的嚴(yán)重威脅，泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的核心環(huán)節(jié).賀超等[11]以平滑肌源性泡沫細(xì)胞為研究對(duì)象，用不同濃度的秦皮乙素在體外干預(yù)平滑肌源性泡沫細(xì)胞，結(jié)果顯示50μg/mL秦皮乙素能通過(guò)激活PPARγ，促進(jìn)膽固醇外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1和ABCG1表達(dá)來(lái)抑制平滑肌源性泡沫細(xì)胞的形成.

戴榕等[12]通過(guò)體外培養(yǎng)大鼠血管平滑肌細(xì)胞(rVSMCs)，觀察不同濃度秦皮乙素作用不同時(shí)間對(duì)rVSMCs增殖的影響,結(jié)果顯示在一定范圍內(nèi)，秦皮乙素可呈劑量和時(shí)間依賴性抑制rVSMCs的增殖，其主要機(jī)制是抑制了Ras-Raf-MEK-ERK/MAPK和Ras-PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路.

1.3抗氧化作用

自由基可與生物體內(nèi)的許多物質(zhì)，如脂肪酸、蛋白質(zhì)等作用，奪取它們的氫原子，造成相關(guān)細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的破壞.在香豆素類化合物中，秦皮乙素具有較強(qiáng)的抑制黃嘌呤氧化酶、清除氧自由基、保護(hù)光損傷的活性[13].秦皮乙素對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化物引起的細(xì)胞DNA氧化損傷具有保護(hù)作用[14].

梁敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)秦皮乙素具有較強(qiáng)的抗氧化活性.將提取并分離得到的秦皮乙素采用DPPH分析法，通過(guò)測(cè)吸光度等手段，計(jì)算清除率.結(jié)果表明,秦皮乙素對(duì)DPPH自由基清除效果佳，對(duì)DPPH自由基的清除能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于BHT(2，6-二叔丁基對(duì)甲酚).對(duì)DPPH自由基的清除能力，可間接反映其抗氧化能力的大小，清除率越大，表明該物質(zhì)清除自由基的能力越強(qiáng)，抗氧化能力越強(qiáng).

1.4參與血清蛋白和金屬離子相互作用

生命體系中金屬離子、藥物等與生物大分子的相互作用已有廣泛報(bào)道.劉保生等[16]采用熒光光譜法研究了秦皮乙素與牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)的相互作用.結(jié)果表明,秦皮乙素對(duì)血清白蛋白的熒光有較強(qiáng)的猝滅作用，其熒光猝滅為單一的靜態(tài)猝滅過(guò)程，屬能量轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制.

劉雪峰等[17,18]采用熒光光譜、紫外光譜技術(shù)研究了秦皮乙素與BSA在金屬離子Cu2+、Ni2+、Zn2+和Co2+分別共存時(shí)的相互作用.結(jié)果顯示，Me2+共存時(shí)，秦皮乙素-BSA的表觀結(jié)合常數(shù)KA、秦皮乙素對(duì)BSA內(nèi)源熒光的碎滅常數(shù)KP等參數(shù)等均有明顯改變，表明Me2+參與了秦皮乙素-BSA的結(jié)合過(guò)程.紫外光譜表明Cu2+、Ni2+、Zn2+和Co2+分別與秦皮乙素存在相互結(jié)合.采用熒光光譜、圓二色光譜(CD)和紫外光譜研究6種典型共存物分別對(duì)中藥有效成分秦皮乙素-BSA結(jié)合的擾動(dòng)，CD結(jié)果表明，共存物與BSA 結(jié)合導(dǎo)致BSA分子構(gòu)象變化是共存物擾動(dòng)秦皮乙素-BSA 結(jié)合的共通方式，是Glucose和VC的主要擾動(dòng)方式.

1.5治療腸道疾病

王新等[19]通過(guò)體外培養(yǎng)大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞，采用硝酸還原酶法研究了秦皮乙素對(duì)正常腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及LPS致傷的腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO的影響.結(jié)果顯示,秦皮乙素不但能降低正常腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的分泌水平，尤其能抑制內(nèi)毒素引起的腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO水平的升高.這表明秦皮乙素對(duì)LPS引起的腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有拮抗作用.

1.6抗菌作用

秦皮中的秦皮乙素為抑制病原微生物的有效成分.秦皮乙素能有效抑制大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌等病原微生物的生長(zhǎng).

Duncan等[20]研究了食用植物中秦皮乙素、秦皮甲素等香豆素類化合物對(duì)動(dòng)物內(nèi)臟細(xì)菌的抑制作用，結(jié)果表明秦皮乙素對(duì)內(nèi)臟器官中的大腸桿菌O157繁殖具有明顯的抑制作用.

Watanabe K.等[21]研究表明秦皮乙素對(duì)小鼠中實(shí)驗(yàn)性大腸桿菌病O111∶B4有較好的防治作用，并通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)揭示了秦皮乙素具有較強(qiáng)的抗體內(nèi)毒素的作用.

1.7保肝作用

秦皮乙素具有一定的保肝作用.預(yù)防給藥6 mg·kg- 1劑量的秦皮乙素，對(duì)撲熱息痛和四氯化碳引起的大鼠肝損傷具有明顯的保護(hù)作用[22].秦皮乙素對(duì)叔丁基過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的大鼠肝損傷具有明顯的保護(hù)作用.根據(jù)大鼠肝臟組織病理學(xué)評(píng)估顯示，秦皮乙素能夠降低t-BHP誘導(dǎo)的肝臟病變的發(fā)生率，包括肝細(xì)胞腫脹，白細(xì)胞浸潤(rùn)和壞死的發(fā)生率.推測(cè)秦皮乙素可能通過(guò)減少生命系統(tǒng)的氧化應(yīng)激起到化學(xué)預(yù)防的作用[23].

1.8抗腫瘤作用

秦皮乙素在體外對(duì)人體白血病細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞等幾種腫瘤細(xì)胞株顯示抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用.

Park等[24]研究表明,秦皮乙素與 HA14-1(小分子Bcl-2蛋白抑制劑)合用時(shí)，能夠有效抑制人白血病U937細(xì)胞中的腫瘤活性.

Wang等[25]利用免疫印跡分析研究了秦皮乙素對(duì)白血病細(xì)胞HL-60 G1期調(diào)控因子的影響，結(jié)果表明秦皮乙素通過(guò)誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯從而抑制白血病細(xì)胞HL-60的增殖.

賈紹華等[26]通過(guò)MTT法考察了秦皮乙素對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞的體外抑瘤作用，隨著給藥濃度的增加，SGC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)率也隨之降低，且有明顯的凋亡形態(tài)學(xué)特征.

張舜堯[27]的研究也顯示，秦皮乙素在體外可以通過(guò)促進(jìn)凋亡受體途徑相關(guān)蛋白Fas、FasL、FADD的表達(dá)，并形成聚合體促進(jìn)Caspase-8、Caspase-3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞凋亡.

秦皮乙素還可以增強(qiáng)紫杉醇對(duì)ERK通路介導(dǎo)的HepG2人肝癌細(xì)胞的凋亡作用[28]，抑制人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[29,30].

1.9其它藥理作用

Leung等[31]研究表明，秦皮乙素在體內(nèi)外對(duì)鼠類的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用;張?jiān)碌萚32]采用光譜研究表明，秦皮乙素可與鐵離子形成絡(luò)合物，這種絡(luò)合物的形成在一定程度上可降低由鐵離子所引起的細(xì)胞毒性;Masamoto等[33]研究表明,秦皮乙素在體外具有對(duì)蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用，濃度為5μmol/L的秦皮乙素可抑制B16小鼠黑色素瘤細(xì)胞中黑色素的生物合成;Yang等[34]研究表明,秦皮乙素可通過(guò)啟動(dòng)由線粒體介導(dǎo)的3T3-L1脂肪細(xì)胞的凋亡通路，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的凋亡來(lái)起到減少脂肪細(xì)胞生成抑制脂肪細(xì)胞蓄積的作用.

2秦皮乙素的合成

曹衛(wèi)權(quán)等[35]以廉價(jià)易得的對(duì)苯醌為原料(如路線1所示)，與乙酸酐經(jīng)?；磻?yīng)生成1，2，4-苯三酚三乙酸酯，再與蘋果酸在濃硫酸催化、氮?dú)獗Ｗo(hù)下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得秦皮乙素粗品，經(jīng)40%乙醇重結(jié)晶得純品，總收率為80.3 %.該方法使用40%乙醇重結(jié)晶代替堿溶酸析法對(duì)秦皮乙素粗品進(jìn)行分離純化，得到產(chǎn)品的顏色較淺，且純度理想.該工藝路線步驟簡(jiǎn)潔，操作方便，適于工業(yè)化生產(chǎn).

張婷等[36]同樣以對(duì)苯醌為初始原料,對(duì)秦皮乙素全合成的路線進(jìn)行了研究(如路線 2所示).以1，4-對(duì)苯醌為原料，經(jīng)乙酰化、水解、酯化，脫水等反應(yīng)生成秦皮乙素.實(shí)驗(yàn)表明,投料比為對(duì)苯醌∶醋酐∶濃硫酸=1∶3∶0.15、反應(yīng)時(shí)間為3 h、反應(yīng)溫度為45 ℃ 時(shí)，收率達(dá)到89.2%.

楊曉軍等[37]以無(wú)水氯化鋅為催化劑，采用微波輻射，由1，2，4-苯三酚與丙炔酸乙酯發(fā)生縮合環(huán)化反應(yīng)制得秦皮乙素(如路線3所示).結(jié)果表明,微波輻射合成秦皮乙素的最佳反應(yīng)條件為：投料比為1，2，4-苯三酚：丙炔酸乙酯= 1∶1、反應(yīng)時(shí)間為10 min、溫度為105 ℃、微波功率為400 W時(shí)，產(chǎn)率可達(dá)87. 4%.微波輻射法合成秦皮乙素操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高.

路線1

路線2

路線3

3秦皮乙素衍生物的合成與藥理活性研究進(jìn)展

張樹(shù)芬等[38]報(bào)道了6，7-二甲氧基香豆素2的合成方法(如路線 4所示).以6, 7-二羥基香豆素經(jīng)甲基化得到6，7-二甲氧基香豆素，總收率為74. 4%.整個(gè)過(guò)程反應(yīng)條件溫和，操作方便，適合工業(yè)生產(chǎn).

趙麗娟[39]在離子液體的條件下，同樣以6，7-

二羥基香豆素經(jīng)甲基化得到6，7-二甲氧基香豆素，對(duì)比相轉(zhuǎn)移催化劑與[BMIm]Cl、[BMIm]Br、[BMIm][BF4]、[BMIm][PF6]的催化效果，發(fā)現(xiàn)咪唑類離子液體的催化效果較好.同時(shí)，咪唑類離子液體作為甲基化反應(yīng)過(guò)程中可重復(fù)利用的催化劑，還可以提高反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)選擇性，使得反應(yīng)在較低溫度下可以進(jìn)行.

Naohiro等[40]等的研究顯示,6，7-甲氧基香豆素與東莨菪亭3均有顯著的抗溶組織梭菌膠原酶(ChC)的活性.

路線 4

方專等[41]借助微波加熱手段(如路線 5所示)，合成了東莨菪亭3(6-甲氧基-7-羥基香豆素).通過(guò)嘗試不同的溶劑體系，優(yōu)化反應(yīng)條件得出：微波輻射合成東莨菪亭和傳統(tǒng)加熱路線[42,43]相比，操作更容易，反應(yīng)時(shí)間短，收率高.其中,微波輔助脫除7位甲基形成東莨菪亭時(shí)，使用LiCl和DMF體系，收率從傳統(tǒng)的46%提高到了73%.

Adfa等[44]合成了一批秦皮乙素衍生物(如路線 6所示),并研究了它們的殺白蟻活性及抗拒食活性,結(jié)果顯示衍生物2-8均顯示出抗拒食活性，而東莨菪亭2表現(xiàn)出了最強(qiáng)的殺白蟻活性，衍生物4，5和7也表現(xiàn)出了一定的殺白蟻活性.

路線5

路線6

Bull等[45]運(yùn)用BHQ反應(yīng)合成了6H-苯并[d]萘[1,2-b]吡喃-6-酮環(huán)體系香豆素衍生物(如路線7所示)，代表性的化合物10收率達(dá)84%.

路線7

Nemoto等[46]首次使用烯酮的不對(duì)稱催化環(huán)氧化反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，進(jìn)行不對(duì)稱全合成(+)-前胡素11以及相關(guān)的天然吡喃二氫香豆素衍生物13-15.反應(yīng)中使用新型的多功能不對(duì)稱催化劑La(O-i-Pr)3∶BINOL∶Ph1As=O以1∶1∶1當(dāng)量加入時(shí)，能夠有效地促進(jìn)烯酮的不對(duì)稱催化環(huán)氧化(如路線8所示).

路線8

2002年，Chimichi等[47]合成醛基香豆素時(shí)，以秦皮乙素為初始原料，經(jīng)過(guò)不同的反應(yīng)，得到了6-氧基-7-(2-氧代乙氧基)乙醛香豆素21(如路線9所示).反應(yīng)中首先由秦皮乙素1得到了單酯的產(chǎn)物16、二酯產(chǎn)物19，以及比例為25∶1的單羥基酸17和18.化合物16和17在硫酸二甲酯和6-甲酯的水解下得到了20，20經(jīng)過(guò)Rosenmund還原反應(yīng)得到衍生物21，總收率達(dá)50%.而乙醛香豆素21還可以通過(guò)原料東莨菪亭3，以類似的方法制得.

路線9

Cravotto等[48]發(fā)現(xiàn)了天然羥基香豆素在超聲化學(xué)條件下，能夠進(jìn)行Mitsunobu脫氫烷基化反應(yīng)，并首次合成了植物雌激素Ferujol.其中,秦皮乙素的7位羥基能夠選擇性烷基化并取得了良好的收率(如路線10所示)，秦皮乙素在不同的反應(yīng)條件下得到了秦皮乙素衍生物22-28.

路線10

2007年，Creaven等[49]由秦皮乙素為初始原料,合成得到了新型香豆素配位體(如路線11所示),并對(duì)其抗菌活性(包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、大腸桿菌和白色念珠菌)進(jìn)行了研究.6,7-二氧乙酸香豆素29與銅(II)和錳(II)鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到秦皮乙素銅和錳的金屬配合物30和31.與市售抗真菌劑酮康唑相比，化合物29能有效對(duì)抗所有微生物，配合物30和31未表現(xiàn)出顯著的抗菌活性，化合物32對(duì)MRSA和大腸桿菌表現(xiàn)出顯著活性，并有一定的抗念珠菌活性.

路線11

胡立宏等[50]以秦皮乙素1為原料,合成了(+)-Marmesin 33(如路線 12所示).(+)-Marmesin 33是GLUT4膜轉(zhuǎn)移激動(dòng)劑和GLUT4蛋白表達(dá)激動(dòng)劑，可用于治療糖尿病及其并發(fā)癥.

路線12

Bhardwaj等[51]以秦皮乙素為初始原料，將H2O2作為催化劑，通過(guò)氧化偶聯(lián)合成了新的香豆素衍生物34-37(如路線 13所示).

路線13

Castaldi等[52]報(bào)道了由Cu(II)離子氧化秦皮乙素得到的生物大分子ESC 39，40 (如路線 14所示).在形成氧化產(chǎn)物ESC時(shí)， Cu(II)還原為Cu(I).比較水相中蘋果酸和ESC在鈣-聚半乳糖醛酸鹽(CA-PGA)中的活動(dòng)得出，在pH 5.0和6.0時(shí)，蘋果酸促成了22%～34%的Cu(II)積累，而ESC促成了約12%～25%.Cu(II)-ESC的研究還表明，形成二聚體時(shí)，一分子的ESC會(huì)消除一個(gè)Cu(II)離子，且速率比蘋果酸更快.

路線14

2010年，Aurioll等[53]由秦皮乙素合成了6-OH取代的葡萄糖苷衍生物41,如圖2所示.該衍生物與秦皮甲素結(jié)構(gòu)類似，應(yīng)用在化妝品、營(yíng)養(yǎng)品和藥物等領(lǐng)域.例如,治療或預(yù)防氧化應(yīng)激，癌癥，心血管疾病，細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染，紫外線誘導(dǎo)的紅斑、過(guò)敏、新陳代謝癥，糖尿病，肥胖，荷爾蒙失調(diào)，骨性疾病，疼痛，腦疾病，口腔或牙齒疾病，炎性或免疫疾病等.

圖2　秦皮乙素葡萄糖苷衍生物

Pisani等[54]由秦皮乙素合成了一類香豆素衍生物42,如圖3所示.研究發(fā)現(xiàn)這類香豆素衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯(BChE)表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性，并可作為高效的乙酰膽堿酯酶抑制劑.

圖3　香豆素衍生物

4結(jié)論

秦皮乙素因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)正日益引起科研人員的濃厚興趣，特別是近年來(lái)秦皮乙素被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗腫瘤、抗炎、抗菌等藥理活性，其衍生物的合成與生物活性研究已顯示了獨(dú)特的新藥開(kāi)發(fā)價(jià)值.基于此，本文首次綜述了秦皮乙素及其衍生物合成與藥理學(xué)研究進(jìn)展，這將有益于后續(xù)藥學(xué)研究的不斷深入.

天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用研究是無(wú)止境的，相信隨著秦皮乙素衍生物合成方法的進(jìn)一步豐富和發(fā)展，各種結(jié)構(gòu)新穎的秦皮乙素衍生物將不斷涌現(xiàn).目前，對(duì)于秦皮乙素各方面藥理活性與作用機(jī)制的研究正方興未艾.隨著藥效作用的分子機(jī)制逐步明確，陜西道地藥材秦皮的開(kāi)發(fā)及其主要成分秦皮乙素運(yùn)用于臨床治療的前景將會(huì)變得更加廣闊.

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Advances in the synthesis and pharmacological

activities of esculetin and its derivatives

LIANG Cheng-yuan， ZHANG Shi-yun， MAO Gen-nian，

SONG Hui-hui， DING Shun-jun， WANG Lan， CHEN Xue-feng

(School of Food and Biological Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi′an 710021, China)

Abstract:Esculetin is the main active ingredient of Cortex Fraxini,its chemical name is 6,7-dihydroxycoumarin.In recent years,scientists have found that esculetin possessed good anti-tumor,anti-inflammatory and antibacterial activities,which showed a broad pharmaceutical application prospects.This review covered recent studies on the synthesis,pharmacological activities and mechanism of esculetin and its derivatives over the past decade,including anti-clostridium histolyticum collagenase (ChC),eradicating termites,as well as significant activity against Escherichia coli and Candida.With a variety of novel esculetin derivatives being continuously synthesized,the development and clinical application of Shaanxi Cortex Fraxini and its main ingredient esculetin will be more prospective.

Key words:esculetin； coumarin； synthesis； derivatives； biological activity

中圖分類號(hào)：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1000-5811(2015)02-0126-08

作者簡(jiǎn)介:梁承遠(yuǎn)(1985-)，男，陜西寶雞人，講師，博士，研究方向：新藥研究與開(kāi)發(fā)

基金項(xiàng)目：陜西省科技廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014JQ4154，2012JZ3002)； 陜西科技大學(xué)博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(BJ13-20)

收稿日期:*2014-12-20