皮膚瘙癢癥臨床治療與瘙癢介質(zhì)的關(guān)系分析

皮膚瘙癢癥臨床治療與瘙癢介質(zhì)的關(guān)系分析*

李小清1潘永林2孫小平1田鋒亮1湯成3

(1.重慶市中醫(yī)院肝病科, 重慶 400021；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院消化中心, 重慶 401331；

3.重慶市九龍坡區(qū)疾病預(yù)防控制中心, 重慶 400039)

【摘要】目的觀察抗組胺藥物、5-羥色胺受體阻滯劑及β-內(nèi)啡肽拮抗劑治療肝膽疾病所致皮膚瘙癢癥的臨床療效及與相關(guān)瘙癢介質(zhì)的關(guān)系。方法將肝膽疾病所致皮膚瘙癢癥患者90例隨機(jī)分為3組各30例，分別予以氯雷他定片、納洛酮和格拉司瓊治療，觀察治療前后瘙癢癥狀評(píng)分及瘙癢程度直觀模擬評(píng)分(IS)變化情況；分析患者組胺、5-羥色胺、β-內(nèi)啡肽的變化與瘙癢癥狀評(píng)分變化的相關(guān)性。結(jié)果使用3種藥物治療后患者瘙癢癥狀積分及IS積分均有明顯下降；組胺降低與瘙癢癥狀積分下降呈正相關(guān)，5-羥色胺及β-內(nèi)啡肽的降低與瘙癢癥狀積分下降無(wú)關(guān)。結(jié)論5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊及β-內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮治療肝膽疾病所致皮膚瘙癢癥有效。

【關(guān)鍵詞】皮膚瘙癢癥; 組胺; 5-羥色胺; β-內(nèi)啡肽; 氯雷他定片; 納洛酮; 格拉司瓊

【中圖分類號(hào)】R 583.1【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

基金項(xiàng)目：重慶市衛(wèi)生局資助課題(2009-2-50)

通訊作者：孫小平，E-mail:sxp_1977@163.com

收稿日期：( 2014-12-16； 編輯： 張翰林)

The clinical observation and relationships between related pruritus medium of pruritus cutaneous LI Xiaoqing1, PAN Yonglin2, SUN Xiaoping1,etal

(1.DepartmentofHepatopathy,TraditionalChineseMedicalHospitalinChongqing,Chongqing400021;

2.CenterofDigestiveDisease,University-townHospitalAffiliatedtoChongqingMedicalUniversity,Chongqing401331;

3.CenterofDiseasesPreventionandControlinJiulongpo,Chongqing400039)

Abstract【】ObjectiveTo observe the clinical effects and relationships between related pruritus medium of pruritus cutaneous assoxiated with hepatobiliary diseases treated by antihistamine drugs, 5-hydroxytryptamine receptor blockers and β-endorphine antagonist. MethodsThe patients suffered from pruritus cutaneous associated with hepatobiliary diseases were randomly divided into three groups and treated with loratadine, naloxone and granisetron respectively. The pruritus symptom scores and the intuitional analog scale (IS) of pruritus degree were observed before and after treatment. The correlation was analyzed between the changes of the histamine, 5-hydroxytryptamine and β-endorphine and the pruritus symptom scores. ResultsThe patients' pruritus symptom scores and IS of pruritus degree declined obviously after related treatments. The degrees of decline were positively correlated between histamine and the pruritus symptom scores, but it were no correlation between 5-hydroxytryptamine andβ-endorphine and the pruritus symptom scores. Conclusion Loratadine, naloxone and granisetron are effective in pruritus cutaneous associated with hepatobiliary diseases.

【Key words】Pruritus cutaneous; Histamine; 5-hydroxytryptamine; β-endorphine; Loratadine; Naloxone; Granisetron

皮膚瘙癢癥在肝病中比較常見[1,2]，主要表現(xiàn)為全身或局限性皮膚瘙癢，無(wú)原發(fā)性皮損，反復(fù)搔抓后，可引起繼發(fā)性皮損，部分病人遷延不愈，對(duì)病人的心理和病情有著極大的影響。為減輕瘙癢給病人帶來(lái)的痛苦，了解抗組胺藥物、5-羥色胺受體阻滯劑及β-內(nèi)啡肽拮抗劑對(duì)肝膽疾病所致皮膚瘙癢癥的療效，我們使用針對(duì)3種瘙癢介質(zhì)的3類藥物對(duì)瘙癢癥患者進(jìn)行治療，并觀察其療效以及藥物與瘙癢介質(zhì)、療效的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1病例組

1.1.1病例納入標(biāo)準(zhǔn)病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、藥物性肝病、自身免疫性肝病(排除原發(fā)性膽汁性肝硬化)、肝硬化、肝癌和膽汁淤積癥所致皮膚瘙癢癥患者，并簽署知情同意書。

1.1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠或哺乳期婦女。②已知對(duì)本藥組成成分過敏者。③合并心血管、肺、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病、精神病患者。④虱病、局限性濕疹、神經(jīng)性皮炎及其他系統(tǒng)性疾病引起的皮膚瘙癢。⑤未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全影響療效判定者。⑥年齡<20歲及>75歲者。⑦梗阻性黃疸患者。

1.1.3病例來(lái)源及分組所有病人均來(lái)自重慶市中醫(yī)院肝病科門診及病房。隨機(jī)將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例患者分為甲乙丙3組，每組30例。

1.2對(duì)照組對(duì)照組為無(wú)瘙癢癥狀及其它疾病的健康人，性別、年齡與病例組相當(dāng)。

1.3治療用藥甲組給予抗組胺藥氯雷他定片治療，每次10mg，每日1次，7天為1個(gè)療程；乙組給予β-內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮靜滴治療，每次8mg，每日2次，7天為1個(gè)療程；丙組給予5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊注射液靜脈滴注治療，每次3mg，每日1次，7天為1個(gè)療程。3組均根據(jù)原發(fā)肝臟疾病給以相應(yīng)處理。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1瘙癢癥狀及瘙癢程度評(píng)分治療前后分別記錄瘙癢程度、發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間和繼發(fā)皮損的改變情況，按4級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，見表1。

表1　瘙癢癥狀積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

注：瘙癢程度：使用直觀模擬尺法檢測(cè)，直觀模擬尺記錄瘙癢積分(IS)

1.4.2瘙癢介質(zhì)檢測(cè)采用全自動(dòng)生化儀分別測(cè)定病例組及對(duì)照組治療前后的血清組胺、5-羥色胺(5-HT)及β-內(nèi)啡肽(β-EP)水平，數(shù)據(jù)單位以O(shè)D值計(jì)算。

1.4.3安全性指標(biāo)新出現(xiàn)的臨床癥狀，血常規(guī)、腎功及心電圖。

2結(jié)果

2.1基本情況甲、乙、丙3組例數(shù)、性別、年齡與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，甲、乙、丙3組間的病程差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2　3組患者的基本情況比較

2.2治療前后瘙癢癥狀積分及直觀模擬(IS)積分變化3組患者治療前后瘙癢癥狀總積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=313.23，P<0.000 1)； 而各組內(nèi)治療前后瘙癢癥狀積分差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.48，P<0.000 1，t=9.21，P<0.000 1，t=10.06，P<0.000 1)。3組患者治療前后IS總積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=271.37，P<0.000 1)；而組內(nèi)治療前后IS積分差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.89，P<0.000 1，t=9.84，P<0.000 1，t=10.85，P<0.000 1)，表明3組治療后瘙癢癥狀積分及IS積分均比治療前降低，見表3。

Table 3The comparison of the pruritus symptom scores and the intuitional analog scale (IS) of pruritus degree

組別時(shí)間瘙癢癥狀積分IS積分甲組治療前5.22±1.463.46±1.13治療后2.01±1.371.83±1.25乙組治療前6.45±1.134.12±0.65治療后4.02±1.381.99±0.76丙組治療前5.48±1.694.23±1.23治療后2.70±1.481.79±1.31

2.3病例組與對(duì)照組治療前血清組胺、5-HT及β-EP比較治療前對(duì)照組與甲、乙、丙組間血清組胺比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=15.23，P<0.000 1)，甲、乙、丙組均高于對(duì)照組(P<0.0001，P=0.000 9)。對(duì)照組與甲、乙、丙組間血清5-HT比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=16.12，P<0.000 1)，甲、乙、丙3組均高于對(duì)照組(P=0.001 1，P<0.000 1)。對(duì)照組與甲、乙組間的血清β-EP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.56，P<0.000 1)， 甲、乙、丙3組均高于對(duì)照組(P=0.015，P<0.000 1)， 見表4。

Tab 4The comparison of the changes of the histamine, 5-hydroxytryptamine and β-endorphine

組別組胺5-HTβ-EP對(duì)照40.9±8.8515.5±248.74.11±2.03甲組74.2±18.7783.4±203.55.21±2.02乙組60.6±10.3923.8±158.67.58±1.53丙組57.8±9.3939.5±159.47.74±1.59

2.4組胺、5-HT、β-EP與瘙癢癥狀的關(guān)系治療前后血清組胺、5-HT及β-EP的差值與瘙癢癥狀差值分別進(jìn)行相關(guān)分析，組胺下降與瘙癢癥狀積分下降呈正相關(guān)(r=0.66，P<0.000 1)，5-HT下降以及β-EP下降與瘙癢癥狀積分下降間無(wú)相關(guān)關(guān)系(P=0.11，P=0.13)，見表5。

表5　組胺、5-HT、β-EP與瘙癢癥狀的相關(guān)性分析

2.5安全性觀察結(jié)果甲組有2例出現(xiàn)頭昏，無(wú)力，未作處理，自行消失；1例因頭痛明顯退出。乙組中有4例出現(xiàn)腹瀉，口干，給以調(diào)節(jié)腸道菌群藥物后好轉(zhuǎn)。

3討論

瘙癢癥是指僅有瘙癢癥狀而不見原發(fā)性皮膚損害的皮膚病。瘙癢可由機(jī)械性和熱刺激直接誘發(fā)或通過化學(xué)介質(zhì)間接引起，還可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生，可分為中樞性瘙癢和外周性瘙癢。瘙癢感受器起源于真皮與表皮連接處的游離神經(jīng)末梢，通過感覺神經(jīng)向心性傳導(dǎo)到大腦皮質(zhì)感覺區(qū)[3]。傳導(dǎo)瘙癢的皮膚感覺性C 纖維不僅對(duì)神經(jīng)介質(zhì)敏感，而且對(duì)組胺和其他炎性介質(zhì)敏感。外周性瘙癢主要是由瘙癢介質(zhì)引起，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢介質(zhì)之一。除了組胺、5-羥色胺、白三烯B4、前列腺素(PG)、乙酰膽堿、血小板活化因子、白介素-2外，研究還揭示P 物質(zhì)、蛋白酶、阿片樣肽在瘙癢的病理生理過程中起著重要作用[4-6]。

不同的瘙癢介質(zhì),其致癢機(jī)制亦不盡相同[7]。組胺與感覺神經(jīng)纖維的組胺1型(H1)和組胺2型(H2)受體結(jié)合,通過提高神經(jīng)元內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)的濃度引起瘙癢[3]。5-羥色胺所致瘙癢是通過中樞和外周化學(xué)感受器共同作用產(chǎn)生[8]。內(nèi)源性阿片樣肽包括腦啡肽、β-內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽，這些物質(zhì)與阿片受體結(jié)合(u、k、6受體)后發(fā)揮其致癢作用[9]。瘙癢的治療有物理治療(光療、皮膚區(qū)電刺激、血液透析)，外用藥物治療(低PH的清潔劑和潤(rùn)滑劑、冷卻劑、外用組胺劑、局部麻醉藥及辣椒素等)，系統(tǒng)性治療(納曲酮或納洛酮、帕羅西汀或昂丹司瓊、沙利度胺、米氮平、血漿灌注，口服利福平、考來(lái)烯胺、苯海拉明、光療法和考來(lái)烯胺合用、甲氨喋呤等)[8，10-14]及中藥治療。

本文選擇抗組胺藥物氯雷他定、5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊及β-內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮治療肝膽疾病所致皮膚瘙癢癥。通過治療前后瘙癢癥狀對(duì)比，瘙癢癥狀積分和IS積分均有下降，表明3藥治療有效。通過瘙癢癥狀患者與健康人對(duì)比，治療前患者組血清組胺、5-羥色胺及β-內(nèi)啡肽均比健康人組高，說明3種介質(zhì)均為瘙癢癥的指示指標(biāo)。通過分析治療前后3種介質(zhì)的降低與瘙癢癥狀積分下降的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)組胺降低與瘙癢癥狀積分下降呈正相關(guān)，5-羥色胺及β-內(nèi)啡肽的降低與瘙癢癥狀積分下降無(wú)關(guān)，提示5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊和β-內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮治療后的瘙癢癥狀減輕，不是受瘙癢介質(zhì)含量變化所致；但氯雷他定的治療效果，不一定只是氯雷他定治療的療效，還有可能的隨著病程延長(zhǎng)，組胺含量降低所致的結(jié)果。所以，5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊和β-內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮治療肝膽疾病所致皮膚瘙癢有效。

瘙癢介質(zhì)變化與瘙癢癥狀減輕的相關(guān)性分析中，只測(cè)量了與藥物對(duì)應(yīng)的瘙癢介質(zhì)，其它介質(zhì)是否與瘙癢癥狀減輕有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

4結(jié)論

5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊及β-內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮治療肝膽疾病所致皮膚瘙癢癥有效。

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