硼中子俘獲療法治療腦膠質(zhì)瘤及難治性垂體腺瘤的現(xiàn)狀及展望

代從新，姚 勇，王任直

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科垂體腺瘤外科治療中心，北京 100730;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院中國(guó)垂體腺瘤治療協(xié)作組，北京 100730)

1 前言

腦膠質(zhì)瘤是發(fā)生于腦內(nèi)的常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率約為10/10萬(wàn)，是學(xué)界公認(rèn)的人體難治性五大腫瘤之一，也是引起人類死亡的重要原因之一[1，2]。由于腦組織功能的重要性和腦解剖學(xué)方面的特殊性，以及腦膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞學(xué)特性，目前雖然可以采用手術(shù)、放療、化療等方法治療，但預(yù)后依然很差，嚴(yán)重危害患者的健康和生命[3]，亟待開(kāi)發(fā)新的治療方法。

硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一種新型的二元靶向放療方法。BNCT是將與腫瘤有特異性親合力的10B化合物注入人體，經(jīng)過(guò)血液循環(huán)儲(chǔ)留于腫瘤組織內(nèi)，經(jīng)中子束局部照射使聚集在腫瘤組織中的10B與熱中子發(fā)生核反應(yīng)，生成7Li與α粒子，這些粒子能在生物微觀體積內(nèi)局部授予高額能量，在細(xì)胞尺度上殺滅腫瘤組織[4]。近年來(lái)，BNCT治療腫瘤的技術(shù)和相關(guān)摻硼藥物的研究已取得了明顯進(jìn)展，為腦腫瘤的治療帶來(lái)了新的希望。文章就BNCT治療腦膠質(zhì)瘤和難治性垂體腺瘤的研究現(xiàn)狀和展望綜述如下。

2 BNCT的基本原理

1936年，美國(guó)生物物理學(xué)家 Locher[5]首先提出了BNCT的基本原理。BNCT是將與腫瘤有特異性親合力的10B化合物(摻硼藥物)注入人體，由于腫瘤組織的生物學(xué)特性，摻硼藥物與腫瘤有較高的親和力，腫瘤組織攝取10B的濃度高于正常組織，經(jīng)中子束局部照射使?jié)饧谀[瘤組織內(nèi)的10B與熱中子發(fā)生核反應(yīng)，生成7Li與α粒子，射程分別為5 μm和9 μm(相當(dāng)于一個(gè)腫瘤細(xì)胞的直徑，該直徑小于10 μm)。這些粒子均屬高傳能線密度(linear energy transfer，LET)射線，具有能量高和射程短的特點(diǎn)，能在生物微觀體積內(nèi)局部授予高額能量，在細(xì)胞尺度上殺滅腫瘤組織(理論上幾個(gè)α粒子釋放的能量足以使瘤細(xì)胞致死)，而正常組織不受傷害[6]。

3 BNCT的優(yōu)勢(shì)

與常規(guī)放療方法相比，BNCT具有以下優(yōu)點(diǎn):a.治療靶向效應(yīng)好，對(duì)正常組織損傷小，全身副作用輕;b.腫瘤局部殺傷劑量大，可達(dá)200 cGy以上;c.不需增氧效應(yīng)，即α粒子不僅可以殺死富氧細(xì)胞，同時(shí)也能殺死乏氧細(xì)胞及未增殖的G0期細(xì)胞;d.產(chǎn)生的亞致死損傷和潛在致死損傷不可修復(fù)[7]。

4 BNCT所需硼攜帶劑的進(jìn)展

BNCT必需具備3個(gè)基本條件:首先是建立專供醫(yī)學(xué)使用的中子源，提供一定能量的中子束;其次是建立精確的輻射劑量測(cè)算體系;最后是合成對(duì)不同腫瘤組織有高度親和力的硼攜帶劑。

在中國(guó)工程院周永茂院士的領(lǐng)導(dǎo)下，其課題組已經(jīng)建立了專供醫(yī)學(xué)使用的中子源——醫(yī)院中子照射器(IHNI)，可以提供穩(wěn)定的中子束，并建立了精確的輻射劑量測(cè)算體系，正在進(jìn)行臨床前期的研究工作。硼攜帶劑的發(fā)展可以大致分為3個(gè)階段。經(jīng)美國(guó)食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認(rèn)證的第2代硼劑主要有低分子硼化合物十一氫巰基十二硼化二鈉 (sulfhydrylborane，BSH)和對(duì)二羥苯基丙氨酸硼 (p－boronophenylalanine，BPA)。和第1代硼劑相比，其性能有了較大改進(jìn)，毒性低，在腫瘤細(xì)胞中滯留的時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞有一定的親能力，腫瘤與正常(腦)組織中硼濃度比值(tumor/normal ration，T/N)，以及腫瘤與血液中硼濃度比值(tumor/blood ration，T/B)均能達(dá)到＞1。但第2代藥物仍不能滿足BNCT的基本要求，即T/N或T/B≥3，因此目前BNCT治療腦腫瘤的效果并不十分理想。近年來(lái)，第3代硼攜帶劑的快速發(fā)展，為BNCT的治療研究帶來(lái)了新的希望。第3代硼攜帶劑的主要特點(diǎn)是能通過(guò)和腫瘤特異性表達(dá)的抗原或受體結(jié)合，使硼劑被腫瘤細(xì)胞靶向攝取，從而達(dá)到較高的T/N或T/B值。其中研究較為廣泛的有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)介導(dǎo)的和表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)結(jié)合的 BPA[8，9];葉酸受體(folate receptor，F(xiàn)R)介導(dǎo)的和葉酸結(jié)合的包含硼劑的脂質(zhì)體和碳納米顆粒[10，11]。摻硼藥物能通過(guò)這些受體被腫瘤細(xì)胞靶向攝取，而正常組織或血液中的硼含量相對(duì)較低，從而達(dá)到治療所需的T/N或T/B值。結(jié)合了卟啉的硼酸鹽(boronated porphyrin)具有較高的親水性，能被膠質(zhì)瘤細(xì)胞T98G特異性攝取，與傳統(tǒng)的BPA和BSH相比，具有更高的對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力，有望代替BPA和BSH，成為一種新的硼攜帶劑[12，13]。Nakamura 等[14]還設(shè)計(jì)出和熒光標(biāo)記的含硼的脂質(zhì)體(luorescence－labeled closododecaborane lipid，F(xiàn)L－SBL)，注射到荷瘤小鼠體內(nèi)后，結(jié)果顯示，上述藥物在腫瘤組織中分布較高，而不能在低氧的組織中聚集。利用(18)F－氟代乙酯－絡(luò)氨酸(FET)/PET能活體檢測(cè)出腫瘤動(dòng)物模型中腫瘤組織攝取結(jié)合了18F的硼的濃度，這就為動(dòng)態(tài)檢測(cè)不同個(gè)體腫瘤吸收硼劑的特點(diǎn)和選取最佳BNCT 治療時(shí)間提供了可靠的依據(jù)[15～17]。

5 BNCT治療腦膠質(zhì)瘤的現(xiàn)狀

目前，BNCT在腦膠質(zhì)瘤中應(yīng)用最為廣泛，且取得了一定的療效。日本學(xué)者在對(duì)膠質(zhì)瘤的BNCT治療研究中，能把初發(fā)多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的平均生存時(shí)間由7.8個(gè)月提高到15.6個(gè)月左右，兩年生存率達(dá)到25%左右[18];復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者經(jīng)BNCT治療后，平均生存時(shí)間也達(dá)到10個(gè)月左右[19]。然而，由于膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞中存在著腫瘤干細(xì)胞[20]，這類細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，吸收硼的能力很低，所以BNCT治療時(shí)對(duì)這類細(xì)胞殺傷作用不大，而B(niǎo)NCT治療后，腫瘤干細(xì)胞開(kāi)始分化、增殖，這也是造成膠質(zhì)瘤BNCT治療后腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因[21]。因此膠質(zhì)瘤的BNCT治療效果仍不盡如人意，如何尋找更先進(jìn)的靶向藥物，對(duì)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行殺傷，是提高膠質(zhì)瘤療效和防止復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

6 BNCT治療難治性垂體腺瘤的展望

目前，BNCT主要應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，而應(yīng)用于良性腫瘤的研究甚少。然而，對(duì)于發(fā)病率居顱內(nèi)腫瘤第二位的垂體腺瘤，尤其是難治性垂體腺瘤，目前尚無(wú)有效治療方法，將BNCT應(yīng)用于垂體腺瘤的治療尚待進(jìn)一步研究。

大部分垂體腺瘤是良性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，但約30%～40%的腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，腫瘤組織向蝶鞍上方、前方生長(zhǎng)，侵犯下丘腦、第三腦室及/或視神經(jīng);向兩側(cè)生長(zhǎng)，侵犯雙側(cè)海綿竇、包繞頸內(nèi)動(dòng)脈等重要結(jié)構(gòu);向下方、后方生長(zhǎng)，破壞鞍底甚至斜坡骨質(zhì)[22]。對(duì)于此類腫瘤，無(wú)論經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，或經(jīng)額下、翼點(diǎn)入路手術(shù)，均難以徹底切除，且手術(shù)后約有20%的病例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。在臨床上，還有部分垂體腺瘤細(xì)胞分裂增殖能力很強(qiáng)，Ki－67標(biāo)記指數(shù)大于3%，P53免疫反應(yīng)呈強(qiáng)陽(yáng)性，同時(shí)經(jīng)手術(shù)、藥物治療及放射治療難以控制腫瘤生長(zhǎng)，因此將此類腫瘤統(tǒng)稱為難治性垂體腺瘤(refractory pituitary adenomas)[23]。雖然手術(shù)、放療、藥物等治療方法聯(lián)合應(yīng)用于難治性垂體腺瘤，但由于此類腫瘤具有惡性腫瘤的傾向，對(duì)上述治療均不敏感，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及生命[24]。因此，難治性垂體腺瘤已經(jīng)成為神經(jīng)外科治療中的一大難題。

近年來(lái)，筆者等研究發(fā)現(xiàn)，葉酸受體α亞型(folate receptor alpha，F(xiàn)Rα)在無(wú)功能垂體腺瘤(nonfunctional pituitary adenomas，NFPA)中特異性高表達(dá)，而在其他亞型腺瘤和正常垂體組織中不表達(dá)或極低表達(dá)，且FRα的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲性相關(guān)[25]。進(jìn)一步研究顯示，在體外人NFPA原代細(xì)胞培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，給予FR靶向的阿霉素脂質(zhì)體和非靶向阿霉素脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)靶向阿霉素脂質(zhì)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性是非靶向藥物毒性的5～9倍，結(jié)果提示FR介導(dǎo)的靶向藥物對(duì)NFPA原代腫瘤細(xì)胞具有良好的靶向性和毒性作用，可以作為BNCT的靶向治療藥物。

在BNCT方面，目前已有多種FR介導(dǎo)的靶向摻硼藥物進(jìn)入基礎(chǔ)及臨床前期研究，為BNCT通過(guò)FR靶向NFPA治療提供了可能。Sudimack等[26]研制出具有FR靶向作用的包被了硼劑的脂質(zhì)體，和Thirumamagal等[27]構(gòu)建的 FR靶向的硼酸鹽脂質(zhì)體，均顯示出對(duì)FR高表達(dá)的細(xì)胞系有較強(qiáng)的靶向作用。2010年，Hwang等[10]成功研制出FR靶向的包被硼鈷的碳納米顆粒，將靶向的碳納米顆粒加入高表達(dá)FR的HeLa細(xì)胞培養(yǎng)基中，細(xì)胞能靶向攝取此藥，經(jīng)BNCT后，導(dǎo)致HeLa細(xì)胞急性死亡率高達(dá)55%，且照射后存活的細(xì)胞增殖能力受到顯著抑制?；谏鲜鲅芯砍晒?，筆者等擬進(jìn)行FR介導(dǎo)的BNCT靶向治療NFPA的研究，目前正在進(jìn)行NFPA原代腫瘤細(xì)胞靶向攝取FR靶向摻硼藥物的研究，且取得了較好的結(jié)果。下一步將進(jìn)行NFPA原代細(xì)胞的NCT治療研究和NFPA動(dòng)物模型的研究，以期為難治性NFPA提供一種新的治療方法。

7 結(jié)語(yǔ)

BNCT以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在顱內(nèi)腫瘤尤其是膠質(zhì)瘤的治療中發(fā)揮了重要作用，但是由于缺乏針對(duì)腫瘤細(xì)胞和干細(xì)胞親和力較強(qiáng)的摻硼藥物，目前BNCT治療腦腫瘤的效果并不很理想。第3代靶向摻硼藥物的快速發(fā)展為BNCT的治療帶來(lái)了新的希望。對(duì)于發(fā)病率居顱內(nèi)腫瘤第二位的垂體腺瘤，尤其是難治性NFPA，目前缺乏有效的治療方法。能否通過(guò)NFPA特異性高表達(dá)的FR來(lái)靶向攝取硼攜帶劑，從而進(jìn)行BNCT靶向治療，有待進(jìn)一步研究。

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