熱療在膀胱癌治療中的應用

膀胱癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。根據(jù)膀胱腫瘤浸潤的深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌。其中非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占初發(fā)患者的70～80%，手術(shù)治療主要采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。由于腫瘤的多發(fā)性及侵襲性，膀胱癌電切術(shù)后復發(fā)率高，一般采用定期膀胱灌注藥物來預防腫瘤復發(fā)和進展，但總體療效并不十分滿意[1，2]。

熱能對于腫瘤奇特的治療作用在古代已被人們所發(fā)覺，近年來在現(xiàn)代物理和電子工程學、分子生物學、分子免疫學發(fā)展的促進下，腫瘤熱療物理學、生物學等基礎研究的不斷深入，熱療（hyperthermia）這一古老而又新興的治療手段，由于其有別于常規(guī)治療手段的機制，越來越顯示了其在腫瘤治療中的地位。

1腫瘤熱療的機制

腫瘤熱療（hyperthermia）是指采用物理方法使腫瘤、腫瘤所在區(qū)域或全身的溫度升高，通過一系列生物學效應，使腫瘤細胞損傷（非凝固性壞死），聯(lián)合放療或化療進行治療的技術(shù)。包括深部熱療（區(qū)域性熱療）和全身熱療，其加熱的物理因子包括射頻、微波、激光、超聲、電容、電磁等，治療途徑包括非侵入和經(jīng)生理性腔道等。熱療對腫瘤細胞的作用可大致分為兩類，即直接的細胞毒作用與間接的免疫激活作用[3]。

高熱對癌細胞直接的細胞毒作用包括[3，4]：使癌細胞膜受到破壞，改變了細胞膜的通透性，低分子蛋白外溢，導致細胞破壞；使癌細胞骨架排列紊亂，失去完整性，導致細胞破壞；抑制了脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)的合成，致使癌細胞增殖得到抑制，導致癌細胞的死亡；使癌細胞中溶酶體的活性升高，加速癌細胞的死亡；高熱抑制了癌細胞的呼吸，導致無氧糖酵解增加而引起乳糖增加，酸度的增加又促進溶酶體活性增高，最終導致癌細胞的死亡。

其次在一定范圍內(nèi)的持續(xù)高溫可以激活并增強機體的免疫系統(tǒng)[5]。樹狀突細胞，自然殺傷細胞和吞噬細胞可以直接通過高溫被激活，它們在抗腫瘤免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關鍵作用。被激活的樹突狀細胞，巨噬細胞及細胞毒性 CD8+T 淋巴細胞介導釋放一種促炎癥細胞因子和白介素均可增加對腫瘤細胞的殺傷能力。熱休克蛋白也在高溫中表達增加，熱休克蛋白在腫瘤細胞表面與其受體結(jié)合，可以幫助免疫系統(tǒng)細胞對腫瘤細胞進行識別并可加強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷力。高溫導致細胞間黏附分子表達增加，激活固有免疫系統(tǒng)，也可增強自然殺傷細胞對腫瘤靶細胞的殺傷能力。

2熱療在膀胱癌治療中的應用。

目前膀胱癌主要采取以手術(shù)為主的綜合治療。對于NMIBC 患者，行TURBT術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注可有效降低術(shù)后復發(fā)及進展的風險。但在臨床中， 此類患者復發(fā)率仍在 37%左右，約有10%患者術(shù)后病情進一步發(fā)展。研究表明，高溫既可以對腫瘤細胞產(chǎn)生直接的細胞毒作用（增強效應），也可以增強藥物對腫瘤細胞的毒性（協(xié)同作用）。其協(xié)同機制為：①高熱可使腫瘤外周血液循環(huán)增強，微血管和組織細胞滲透性升高，有助于藥物進入腫瘤組織內(nèi)；②高熱使腫瘤細胞膜內(nèi)脂質(zhì)及蛋白質(zhì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變、細胞膜通透性增強，有助于藥物進入細胞內(nèi)；③高熱使DNA的分子結(jié)構(gòu)受到破壞，從而減少腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性[6]。

臨床研究表明，在高溫條件下，藥物在化療中的效果被極大提高，如環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素、絲裂霉素 C 及吉他西賓等[7]。Colombo R[8]等發(fā)現(xiàn) TURBT膀胱熱灌注化療和 TURBT單純膀胱灌注化療相比，腫瘤復發(fā)率降低 59%，另外膀胱熱灌注化療還可以降低浸潤癌的發(fā)展風險。在一項長期（10 年）的研究資料顯示，膀胱熱灌注化療10 年無病生存率明顯高于單純膀胱灌注化療[9]。

膀胱癌熱化療實行的方式并不完全統(tǒng)一。Colombo R[8]等研究結(jié)果顯示，該方案較常規(guī)治療效果好，臨床及組織學評價證實這種療法的安全可行。楊德安等[10，11]報道用蒸餾水加入噻替哌150mg后置于改造后的超級恒溫水浴箱內(nèi)，由接觸溫度計把溫度調(diào)節(jié)在50～52℃，三腔氣囊尿管插入膀胱并固定，其進水管道和出水管道分別連接于超級恒溫水浴的出水口和進水口，在微型電機的驅(qū)動下，使上述已經(jīng)加溫的液體不停頓地循環(huán)于超級恒溫水浴和膀胱之間，治療2h/次，隔天1次共治療次12次。治療后經(jīng)自身比較復發(fā)間隔延長，腫瘤數(shù)目減少。

治療過程中最常見的不良反應是膀胱痙攣和不適，下尿路癥狀及血尿是另一常見不良反應。這些不良反應通常比較輕微，經(jīng)簡單治療后癥狀可消退。尿道狹窄及尿失禁是比較少見的并發(fā)癥，若患者原有尿道病變或嚴重前列腺疾病，膀胱灌注熱化療有可能加重病情發(fā)展[8]。

熱療除與化療結(jié)合治療膀胱癌外，還可與放療結(jié)合行熱放療起到協(xié)同增效的作用。其協(xié)同抗癌的機制為[12，13]：①癌組織中細胞群體處于不同增殖周期的細胞對熱和放療的敏感性不同。M期細胞對放療敏感，而S期細胞對放射線抗拒對熱敏感；②高熱能抑制或延緩放療造成的DNA損傷的修復過程；③放療對腫瘤周邊的富含氧細胞敏感，而對中心的乏氧細胞不敏感，高熱則對中心的乏氧細胞敏感；④熱療提高腫瘤周邊部分細胞的氧含量，提高放療殺傷細胞的能力；⑤熱放療所需溫度較單純熱療低，減少對正常組織的損傷；⑥放療抑制免疫反應，而熱療可以激活并增強機體的免疫系統(tǒng)。

3展望

目前，國內(nèi)熱療結(jié)合化療應用于各種腫瘤的治療。尤其對于保留膀胱的膀胱癌術(shù)后，熱療能減少腫瘤的復發(fā)和進展，降低已有腫瘤的生長速度， 甚至可使其縮小或消失， 治療過程中毒副作用少。此外， 熱療不僅能抑制腫瘤細胞耐藥基因的表達時還有增加細胞內(nèi)藥物濃度 ，拮抗耐藥蛋白的作用，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。但熱療仍然存在一些不足， 如加熱療裝置不成熟 ，特別是深部加熱；理想的深部無損控溫、測溫方法；熱劑量的估計受多種因素影響等， 有待進一步改進 。隨著其進一步發(fā)展 ， 熱療將逐步成為腫瘤綜合治療中重要的手段之一。

參考文獻：

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編輯/申磊