焦慮的神經(jīng)遞質(zhì)及生理變化的研究進(jìn)展

神經(jīng)系統(tǒng)通過化學(xué)物質(zhì)作為媒介進(jìn)行信息傳遞的過程稱為化學(xué)傳遞?；瘜W(xué)傳遞物質(zhì)即是神經(jīng)遞質(zhì)，主要在神經(jīng)元中合成，而后儲存于突觸前囊泡內(nèi)，在信息傳遞過程中由突觸前膜釋放到突觸間隙，作用于下一級神經(jīng)元的突觸后膜，從而產(chǎn)生生理效應(yīng)。

神經(jīng)遞質(zhì)的確定必須具備以下幾條標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)元具有合成神經(jīng)遞質(zhì)的前體和酶系統(tǒng)，其遞質(zhì)存在于該神經(jīng)末梢的一定部位。②當(dāng)神經(jīng)元興奮，沖動傳遞到末梢時，神經(jīng)遞質(zhì)從囊泡內(nèi)釋放出來，進(jìn)入突觸間隙。③神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜的相應(yīng)受體，產(chǎn)生突觸后電位而發(fā)揮興奮性、抑制性的生理作用。④突觸間隙和突觸后膜有該遞質(zhì)的失活酶或其他失活方式，以實現(xiàn)突觸傳遞的靈活性。⑤用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ惯f質(zhì)直接作用于突觸后膜（如微電泳法），能引起與刺激神經(jīng)相同的效應(yīng)。⑥有特異的受體激動劑或拮抗劑，能模擬或拮抗其生理效應(yīng)。

神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，一般來說它們只影響鄰近的區(qū)域。其他系統(tǒng)尤其是NE、5-HT、多巴胺能（DA）系統(tǒng)起源于特定的核團(tuán)并向遠(yuǎn)處腦區(qū)輸出信息。目前研究發(fā)現(xiàn)，苯二氮卓-GABA能、NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素通路與焦慮的生物學(xué)直接有關(guān)。

1 苯二氮卓-GABA復(fù)合體

γ-氨基丁酸（GABA）是主要的中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。它通過GABA膽堿離子載體產(chǎn)生作用，后者是一種環(huán)繞膽堿通道的五聚物。受體的亞型是由α、β、γ亞單位形成的聯(lián)合體。GABA受體的一個亞群也包含著苯二氮卓類受體，當(dāng)它們被苯二氮卓類占據(jù)時可以增強GABA的抑制效應(yīng)[1]。苯二氮卓類受體在許多腦區(qū)被發(fā)現(xiàn)包括皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和特定的腦干核團(tuán)，后者如藍(lán)斑核與小腦之類，但各種亞型的分布不同。GABA受體亞單位組成的多樣性可以解釋與受體相結(jié)合的復(fù)合物所產(chǎn)生的不同效應(yīng)。一個苯二氮卓類受體罕見的性質(zhì)是它一方面對增加膽堿流量產(chǎn)生拮抗反應(yīng)（引起鎮(zhèn)靜和抗焦慮），另一方面卻對降低膽堿流量產(chǎn)生拮抗反應(yīng)（引起高度喚醒和焦慮）。目前還沒有任何苯二氮卓類受體的天然配體能夠被識別，即無法確知受體的生物學(xué)功能是增加GABA的效應(yīng)從而引起松弛和鎮(zhèn)靜，還是抑制GABA效應(yīng)使其無法誘導(dǎo)高度的喚醒。

2去甲腎上腺素能（NE）系統(tǒng)

NE神經(jīng)元主要存在于腦干的藍(lán)斑核和旁巨細(xì)胞核，后者是控制交感活動的關(guān)鍵區(qū)域。藍(lán)斑核輸送投射于腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、中腦、腦干、小腦、脊索。核團(tuán)的活動增加了喚醒的水平，增強了信號比。因此，腦區(qū)內(nèi)的相關(guān)信號增強而無關(guān)的神經(jīng)活動受到抑制。在藍(lán)斑核激發(fā)頻率和行為表現(xiàn)之間有確定的關(guān)系。激發(fā)頻率低的猴子表現(xiàn)為疏忽和嗜睡，激發(fā)頻率中等的猴子能集中注意和良好地完成任務(wù)，激發(fā)頻率高的猴子注意力分散，混亂和行為拙劣。當(dāng)動物被積極地喚醒，參與照料和喂食之類不要求注意環(huán)境的任務(wù)會使藍(lán)斑核的活動也減少。在定向行為或行為破壞中發(fā)現(xiàn)有藍(lán)斑核活動的最高水平[2]。

藍(lán)斑核神經(jīng)元易受調(diào)控且易對低強度的刺激產(chǎn)生反應(yīng)。當(dāng)藍(lán)斑核的刺激導(dǎo)致腦內(nèi)許多區(qū)域發(fā)生變化時，根據(jù)局部的條件這些變化在各區(qū)之間表現(xiàn)不同。NE系統(tǒng)與其它系統(tǒng)緊密地互相作用，尤其是5-HT系統(tǒng)會隨其它某個系統(tǒng)的功能改變而變化。因此，藍(lán)斑核活動與喚醒相關(guān)； 5-HT它增強注意并在活動過度時導(dǎo)致混亂。藍(lán)斑核或其結(jié)構(gòu)的異常陣發(fā)性活動可能引起驚恐發(fā)作。目前研究發(fā)現(xiàn)，焦慮的產(chǎn)生與突觸間隙的NE遞質(zhì)濃度增加有關(guān)。育亨賓和可樂定的實驗提示突觸前腎上腺素受體敏感性在驚恐障礙的患者中有所增高。驚恐障礙的患者一直表現(xiàn)出對促腎上腺素受體激動劑和拮抗劑的異常反應(yīng)。有報道說注入異丙腎上腺素，一種作用于外周的選擇性β-腎上腺素受體激動劑，可以促發(fā)驚恐患者的焦慮反應(yīng)。這與驚恐發(fā)作患者腎上腺素受體敏感性增高的假說一致，通?？梢酝ㄟ^藥物治療恢復(fù)正常。而社會恐怖癥患者對左旋多巴的眨眼頻率沒有改變，這提示在社會恐怖癥中沒有多巴胺能的異常。

3 5-羥色胺能系統(tǒng)

5-HT系統(tǒng)起源于中縫核投射到黑質(zhì)紋狀體、邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)。它是一個高度復(fù)雜的系統(tǒng)，包含了至少14個不同受體和載體位點。5-HT的缺失導(dǎo)致動物懲罰反應(yīng)的大量增加。然而，5-HT減少可以使反應(yīng)的抑制減少而不是產(chǎn)生抗焦慮性。因此，5-HT神經(jīng)遞質(zhì)對行為有一種\"神經(jīng)化學(xué)中斷\"的作用，而且腦內(nèi)5-HT的低水平與沖動有關(guān)。人類研究中，用甲麥角林進(jìn)行5-HT受體的阻滯會引發(fā)焦慮。動物研究文獻(xiàn)提示有各種不同5-HT機制參與焦慮的產(chǎn)生，它們分別由不同的受體亞型介導(dǎo)。另外，5-HT能改變NE和DA在海馬和額葉前部皮質(zhì)中的釋放[3]。因此，5-HT除了通過改變其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能或直接地增強焦慮和沖動以外，也起到降低焦慮的作用。通過對藍(lán)斑核的效應(yīng)，5-HT能夠穩(wěn)定喚醒狀態(tài)防止未控制的焦慮和驚恐發(fā)生。5-HT也可以減弱額葉前部的活動來降低心理上的焦慮表現(xiàn)。目前認(rèn)為突觸間隙5-HT、遞質(zhì)濃度的增加與焦慮發(fā)作有關(guān)。

4 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。它來自丘腦中樞，可以刺激ACI、H的分泌并激活下丘腦一垂體一腎上腺軸。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的中樞效應(yīng)包括了對NE能藍(lán)斑核與邊緣系統(tǒng)的刺激。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素在動物中引起焦慮樣的行為和生理反應(yīng)。苯二氮卓類使可以使這些效應(yīng)減弱。在動物中，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素拮抗劑表現(xiàn)出抗焦慮的屬性[4]。由于下丘腦一垂體一腎上腺軸的功能會受到嚴(yán)重抑郁的干擾，所以促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素可能在焦慮和抑郁的病理生物學(xué)中存在著聯(lián)系。

5 興奮性氨基酸

谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它廣泛分布于全腦。它與多巴胺系統(tǒng)互相作用，維持腦內(nèi)興奮性和抑制性狀態(tài)的平衡。這種神經(jīng)遞質(zhì)可以引起喚醒和焦慮，因為在動物實驗中，谷氨酸拮抗劑具有抗焦慮作用。此外，它是調(diào)控記憶和獲得以及消退條件性情緒反應(yīng)的必需物質(zhì)。谷氨酸在獲得恐懼反應(yīng)中的作用可能是由杏仁核中特定突觸長期強化引起的[5]。這種強化的發(fā)生，必須滿足兩個條件：谷氨酸必須存在于突觸中并且刺激必須部分地使突觸后間隙細(xì)胞膜去極化。去極化去除一種谷氨酸通道內(nèi)的鎂阻斷作用，該作用阻礙鈣進(jìn)入細(xì)胞。一旦進(jìn)入，鈣將促發(fā)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致突觸長期強化。當(dāng)被其它更強的輸入同時激活，即使是只能自我維持強化的微弱刺激也可以引起其有效地集中在通道上。這種多樣刺激的短暫聯(lián)系可以形成條件性反應(yīng)的基礎(chǔ)。在動物中和人類一樣，N-甲基-門冬氨酸鹽（NMDA）受體是一種與長期強化形成相關(guān)的受體對它進(jìn)行藥理學(xué)的恐懼反應(yīng)的獲得。突觸前和突觸后的神經(jīng)生理學(xué)變化，它導(dǎo)致了長期強化的形成。阿片也減弱藍(lán)斑核的活動及去甲腎上腺素的釋放。值得注意的是，阿片有抗焦慮的屬性。但在有關(guān)應(yīng)激實驗研究中發(fā)現(xiàn)微量阿片受體被納絡(luò)酮阻滯并不會增加焦慮。因此，內(nèi)源性阿片對調(diào)節(jié)焦慮有一些效應(yīng)，但在焦慮的生物學(xué)中并不像看上去那樣重要。

6 腺苷系統(tǒng)

在動物中腺苷是一種具有鎮(zhèn)靜效應(yīng)的神經(jīng)調(diào)制器?？Х纫蜃鳛橐环N腺苷拮抗劑，可以阻滯腺苷受體，這會導(dǎo)致升高的喚醒和焦慮樣行為。在焦慮的心理生物學(xué)中腺苷的重要性目前尚不清楚。

7 組織胺系統(tǒng)

組織胺系統(tǒng)在喚醒中扮演重要角色。在覺醒期間組織胺神經(jīng)元的活動性最大化，而且應(yīng)激能夠增加腦內(nèi)的組織胺水平。組織胺的喚醒效應(yīng)是通過H受體介導(dǎo)的?？菇M織胺藥可以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜并具有抗焦慮作用。

8 結(jié)論

神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有信息傳遞媒介的作用，其中，苯二氮卓--GABA能NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素通路與焦慮的生物學(xué)直接有關(guān)。它們分布于腦內(nèi)各個不同的部位，對焦慮的各個方面，包括注意、喚醒、恐懼反應(yīng)、鎮(zhèn)靜等，通過直接或間接的機制產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，通過這些調(diào)節(jié)的整合而表現(xiàn)出焦慮的不同類型與程度。同時，焦慮是能產(chǎn)生植物神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌的變化，不同性質(zhì)焦慮的個體可以產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)，而后者也對焦慮的獲得和維持有一定作用。而內(nèi)分泌變化的程度可能與境遇的新穎性和個體差異有關(guān)。特征性焦慮的發(fā)生也許與個體的認(rèn)知水平有關(guān)。

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