體外循環(huán)炎癥細胞激活及組織損傷研究進展

摘要：隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高，體外循環(huán)技術(shù)不斷改進并日益完善，而且體外循環(huán)術(shù)后患者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率有所下降，嚴重者會造成多系統(tǒng)器官功能障礙。隨著體外循環(huán)研究的深入，體外循環(huán)炎癥細胞激活機制逐漸被揭示，術(shù)后組織損傷也能夠被預(yù)測。

關(guān)鍵詞：體外循環(huán)；炎癥細胞；激活；組織損傷

Activation and Tissue Injury Research Progress CPB Inflammatory Cells

TIAN Cheng-nan，XU Jian-jun

（First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：With the improvement of surgical techniques，cardiopulmonary bypass and increasingly sophisticated technology continues to improve，and postoperative cardiopulmonary morbidity and mortality has declined，but the severity of changes in cardiopulmonary bypass and systemic inflammatory response syndrome is more widespread，severe cases can cause multi-system organ dysfunction.With the in-depth study of cardiopulmonary bypass，extracorporeal circulation of inflammatory cell activation mechanism is gradually revealed，after tissue injury can be predicted，and with the many strategies was used in clinical treatment，and prevention of systemic inflammatory response during cardiopulmonary bypass tissue injury has made significant progress.

Key words：Cardiopulmonary bypass；Inflammatory cells；Activation；Tissue damage

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，簡稱CPB）主要應(yīng)用于心血管外科手術(shù)，自1953年Gibbon在房間隔缺損修補術(shù)成功采用體外循環(huán)法后，體外循環(huán)手術(shù)得到不斷改進和完善[1]。近年來，體外循環(huán)術(shù)后炎癥細胞激活導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和組織損傷已經(jīng)成為心血管外科研究的重點。大量研究證實，體外循環(huán)術(shù)后患者會出現(xiàn)腦損傷和肺損傷，延長患者的住院時間，增加患者死亡率[2]。本文擬對體外循環(huán)炎癥細胞激活及組織損傷的研究進展作出如下綜述：

1體外循環(huán)炎癥細胞激活的機制

1.1白細胞滲出和黏附因子 白細胞尤其是中性粒細胞，是人體中重要的炎性細胞，其中血管內(nèi)皮細胞的黏附和被炎癥激活的白細胞是滲出的前提和基礎(chǔ)[3]。大量研究證實，血管內(nèi)皮細胞的黏附主要是黏附分子在起作用，目前已知的黏附因子中免疫球蛋白超家族、白細胞整合素家族、選擇素家族參與到白細胞-內(nèi)皮作用中[4]。在整個反應(yīng)機制中，表達于血小板、內(nèi)皮細胞膜上的E、P選擇素與表達于中性粒細胞膜上的L選擇素相結(jié)合對中性粒細胞產(chǎn)生介導(dǎo)，對內(nèi)皮產(chǎn)生滾動作用，并且疏松黏附；之后，β2整合素（中性粒細胞表面）和細胞間黏附分子-I（內(nèi)皮細胞表面）相結(jié)合產(chǎn)生介導(dǎo)作用，并且緊密黏附。有研究證實，在此過程中，中性粒細胞在黏附內(nèi)皮后會發(fā)生細胞變形，而活化的L選擇素（中性粒細胞表面）脫落會使中性粒細胞-內(nèi)皮黏附明顯減弱，血小板激活因子、白介素-8（IL-8）等趨化因子穿過內(nèi)皮基底膜進入到間質(zhì)，發(fā)揮吞噬作用，而且也會釋放氧自由基、蛋白水解酶等炎癥介質(zhì)，從而加重炎癥反應(yīng)，加速細胞激活和組織損傷[5]。

1.2炎性介質(zhì)的釋放及補體系統(tǒng)的激活 在體外循環(huán)炎癥細胞激活的發(fā)生機制中，炎性介質(zhì)的釋放及補體系統(tǒng)的激活起著重要作用。大量研究證實，在機體內(nèi)存在的腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等致炎介質(zhì)和白介素-2（IL-2）等抗炎介質(zhì)會在不同的環(huán)節(jié)起到相互作用和相互拮抗，當兩者平衡時能夠維持機體平衡，當兩者失衡時，則會產(chǎn)生嚴重的機體損害[6]。體外循環(huán)術(shù)的介入會打破這種平衡，會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，嚴重者會導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能障礙。而補體系統(tǒng)的激活會加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。

1.3核因子κB的傳導(dǎo)作用 炎癥反應(yīng)中炎癥細胞激活的信號十分復(fù)雜，存在多條炎癥通路，通過眾多細胞信號傳導(dǎo)途徑刺激炎癥細胞，其中核因子κB是核心環(huán)節(jié)。在細胞靜止時，NF-κB二聚體會與IκB結(jié)合使其處在無活性狀態(tài)，但是在細胞受到刺激時，特異的細胞膜在外源性信號的刺激下會使NF-κB誘導(dǎo)性激酶（NIK）激活，活化的NIK會進一步對κB激酶（IKK）起到激活作用，然后IκB泛素化和降解，會使靶基因表達明顯增加，從而產(chǎn)生大量的炎性細胞因子和黏附因子，這就造成體外循環(huán)術(shù)后炎癥細胞激活和全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生。

2體外循環(huán)組織損傷

2.1肺組織損傷 體外循環(huán)術(shù)后患者肺組織損傷可能是手術(shù)各方面損傷綜合作用的結(jié)果，如手術(shù)中的麻醉、剖胸、血液的非生理性接觸、心肺缺血、低氧、肺通氣停止等。有研究證實，體外循環(huán)過程中血液的非生理性接觸會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，使中性粒細胞在肺內(nèi)聚集，隨后的缺血、低氧、感染等因素會進一步激活中性粒細胞，并且釋放氧自由基和蛋白水解酶，導(dǎo)致肺泡毛細血管基膜受到損害，微血管通透性進一步增加，肺內(nèi)分流增加、液體增多，從而造成急性肺損傷。大量研究表明，體外循環(huán)后急性肺損傷主要與中性粒細胞激活、中性粒細胞-肺血管內(nèi)皮細胞黏附、氧自由基等有關(guān)[7]。

2.2腦組織損傷 體外循環(huán)后腦組織損傷主要與缺血性損害和炎癥因素損害有關(guān)。血管栓塞會造成缺血區(qū)域內(nèi)酸性代謝物質(zhì)堆積和腦組織能量物質(zhì)的耗竭，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生和炎性介質(zhì)的釋放，最終造成腦細胞凋亡甚至壞死。體外循環(huán)術(shù)的低溫環(huán)境會導(dǎo)致腦血管正常的舒縮功能發(fā)生改變，引發(fā)腦血管痙攣，并且使腦組織血供發(fā)生改變，產(chǎn)生腦組織損傷。在體外循環(huán)術(shù)過程中，機體會釋放大量的細胞因子，如白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，其中IL-1能夠促進白細胞浸潤，誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡；IL-8會增強血管壁的通透性；TNF-α?xí)ㄟ^激活中性粒細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的氧自由基破壞組織細胞，而且會參與到血管源性腦水腫的形成過程，破壞血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和壞死。

3體外循環(huán)全身炎癥反應(yīng)和組織損傷的防治措施

3.1藥物

3.1.1糖皮質(zhì)激素 有研究證實，在體外循環(huán)術(shù)預(yù)充液中加入大量的甲潑尼龍，能夠減少中性粒細胞和補體的激活，減少釋放細胞因子和內(nèi)皮黏附分子的表達，抑制SIRS的發(fā)生，這說明體外循環(huán)術(shù)前使用類固醇激素能夠起到明顯的抗炎效果，并且在細胞中阻止轉(zhuǎn)錄通路，從而減少DNA結(jié)合活性和NF-κB的核移位，從而起到抗炎作用[8]。

3.1.2抑肽酶 抑肽酶屬于非特異性的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制纖溶酶和激肽釋放酶的活性，而且能用于止血，此外還能夠抑制補體和中性粒細胞活性，減少自由基的生成，從而減少體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

3.2設(shè)備和技術(shù)改進

3.2.1肝素涂抹體外循環(huán)裝置 體外循環(huán)術(shù)中一個重要的炎癥觸發(fā)因素是血液直接暴露在循環(huán)裝置異物表面，通過肝素對體外循環(huán)管道進行包被能夠改善體外循環(huán)裝置和機體血液之間的組織相容性[9]，而且肝素能夠通過減少白細胞和補體之間的激活，抑制炎細胞因子，從而預(yù)防和減少體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)。

3.2.2白細胞去除、超濾和血液洗滌 由于在體外循環(huán)術(shù)中，白細胞激活對引發(fā)炎癥反應(yīng)起著重要作用，因而在術(shù)前將白細胞濾除，在術(shù)后再降白細胞回輸，能夠產(chǎn)生較好的心肺保護作用。超濾能夠減少小分子量物質(zhì)和部分水分從血漿中移除，從而減少體外循環(huán)術(shù)后血液中的炎性介質(zhì)。在臨床上，通過使用洗滌式自體血液回收機對停機后循環(huán)管道內(nèi)的機血進行有效處理，能夠去除大部分炎性介質(zhì)，最終減少術(shù)后的炎性反應(yīng)。

4結(jié)論

體外循環(huán)術(shù)炎癥細胞激活的機制比較復(fù)雜，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)主要包括白細胞滲出和黏附因子、炎性介質(zhì)的釋放及補體系統(tǒng)的激活、核因子κB的傳導(dǎo)作用等。體外循環(huán)術(shù)后患者會引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為急性肺損傷、腦損傷等，在臨床上目前采用綜合性協(xié)同治療方法，主要包括糖皮質(zhì)激素、抑肽酶、抗氧化劑等藥物治療，低溫管理、肝素涂抹體外循環(huán)裝置、白細胞去除、超濾和血液洗滌等設(shè)備和技術(shù)改進方法。

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