醛固酮在心力衰竭中的作用及其受體拮抗劑的臨床應用

摘要：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心血管疾病中的過度激活，是致心力衰竭進展的重要因素。醛固酮有促進心肌纖維化、致心肌缺血等作用，加之存在醛固酮逃逸現(xiàn)象，確定了其受體拮抗劑在心力衰竭治療中的決定性地位。研究開發(fā)出不良反應更少的醛固酮受體拮抗劑，是今后發(fā)展的方向。

關鍵詞：醛固酮；心力衰竭；心室重塑；醛固酮受體拮抗劑 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的過度激活，被認為是導致心力衰竭進展、心室重塑的重要因素。醛固酮為RASS的重要組成部分，對于心血管系統(tǒng)的病理生理作用及其逃逸現(xiàn)象，確定了其受體拮抗劑在心力衰竭治療中的決定性地位。現(xiàn)就醛固酮在心力衰竭、心室重塑中的作用，及其受體拮抗劑的應用做一綜述。

1 心肌膠原纖維代謝

1981年Borg和Gaulfieldl首先提出心臟膠原網(wǎng)絡概念。心臟中以Ⅰ、Ⅲ型膠原為主，受醛固酮等多種細胞因子影響，在心臟中處于合成與代謝的動態(tài)平衡中，若合成>降解，將導致心肌纖維化，影響心臟功能，引起心力衰竭。

2 醛固酮的合成及代謝

醛固酮為甾體類鹽皮質激素，可由經(jīng)典RASS中的腎上腺皮質球狀帶合成；亦可在心血管系統(tǒng)中獨立合成，與分布于心肌細胞、心肌成纖維細胞、血管平滑肌及內皮細胞的鹽皮質激素受體（MR）結合，發(fā)揮作用。

3 醛固酮對心力衰竭、心室重塑的影響

心力衰竭時，由于腎灌流量和灌注壓降低、交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺增多等原因，使醛固酮合成和釋放增加。其長期增高可引起心肌及血管間質膠原纖維化，心臟功能下降，心力衰竭加重。國內外許多文獻報道成人心力衰竭[1]、急性心肌梗死[2-3]等疾病均伴有醛固酮水平升高，但兒童病例中醛固酮與心室重塑的關系鮮見報道。

3.1促進心肌纖維化 心肌細胞、心肌成纖維細胞、內皮細胞中存在大量MR，醛固酮與之結合致心臟Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增多，心肌間質纖維化，心室重塑。Guarda等[4]證明乳鼠心肌纖維細胞中醛固酮可直接增加膠原形成；Sato等利用[3H]脯氨酸-醛固酮蛋白復合物，證明醛固酮直接通過MR導致心肌纖維化。

3.2促進心肌肥大 Tsutamoto等[5]證實醛固酮可誘導左心室發(fā)生重塑，使左心室容積重量增加，心房利鈉肽及血漿Ⅲ型膠原增加，說明醛固酮對心肌肥大有促進作用。

3.3促進心肌缺血與心律失常 醛固酮促使心肌纖維化、損傷大動脈順應性，及心肌肥厚使冠狀動脈儲備力降低等均可致心肌缺血。Ouvrard-Pascaud等[6]報道，心臟鹽皮質激素的過度表達，可致離子通道重構、心室復極時間延長，出現(xiàn)室性心律失常。

4 心力衰竭治療中的“醛固酮逃逸現(xiàn)象”

應用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗制，可降低醛固酮水平，但長期應用后，醛固酮水平不能穩(wěn)定持續(xù)的降低，即出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象。加之心力衰竭繼發(fā)肝臟灌注降低，使醛固酮清除減少，因此醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭治療中具有重要作用。

5 醛固酮受體拮抗劑的應用現(xiàn)狀

目前臨床應用的醛固酮受體拮抗劑，主要為螺內酯和依普拉酮。其應用的了解源于RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF三個試驗。RALES試驗是一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，證明重度心力衰竭患者加用螺內酯治療，可降低死亡率和住院率，但尚不清楚對輕度心力衰竭患者的療效。EPHESUS試驗是一個多中心、隨機、雙盲對比試驗，證明急性心肌梗死后有心力衰竭癥狀患者，加用依普利酮可降低死亡率及住院率。EMPHASIS-HF試驗證明了依普拉酮可降低輕度心力衰竭患者的死亡率及住院率。

螺內酯與依普拉酮相比，螺內酯與類固醇激素受體親和力比MR強，可導致男性乳房增生和乳腺疼痛，依普利酮沒有；螺內酯可產(chǎn)生半衰期很長的活性代謝物，從而增加作用時間，依普利酮沒有活性代謝物且半衰期相對短；兩者均可能導致嚴重高鉀血癥和腎功能惡化。但目前尚缺乏螺內酯與依普利酮直接比較的數(shù)據(jù)，研究開發(fā)出新的、不具有螺內酯及依普拉酮不良反應的醛固酮受體拮抗劑，是今后發(fā)展的方向。

參考文獻：

[1]農祥兵.慢性心力衰竭的治療進展[J].實用心腦血肺血管病雜志，2013，3（21）：13-14.

[2]馬懷英，冷玉頎.替米沙坦和福辛普利對心力衰竭患者心室重塑及心功能的影響[J].中國基層醫(yī)藥，2009，12（16）：2197-2198.

[3]Pitt B.Eplerenone，a selective aldostemne blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction[J].N Engl J Med，2003，348：1309-1321.

[4]Guarda E.Endothelial cell induced modulation of cardiac fibroboast collagen metabolism[J].Cardiovasc Res，1993，27：1004.

[5]Tsutamoto T.Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2001，37（5）：1228-1233.

[6]Ouvard-Pascaud A.Conditional mineralo-corticoid receptor expression in the heart leads to life-threatening anhythmias[J].Circulation，2005，111：3025-3033.

編輯/馮焱