來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素對治療克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者療效觀察

摘要：目的 探討來曲唑（letrozole，LE）聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）治療克羅米芬（clomiphene citrate，CC）抵抗的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的療效。方法 把使用CC治療6個周期仍無效的PCOS患者56例隨機分為兩組：對照組23例，實驗組33例。對照組從自然月經(jīng)周期、黃體撤退性出血或者人工周期月經(jīng)第2～4d給予LE 5mg/d口服，共5d；實驗組同樣時間給予LE 5mg/d×5d后給予HMG 75IU/支×2d。所有患者當(dāng)超聲監(jiān)測到卵巢內(nèi)至少一個≥18mm卵泡且超過3個卵泡直徑≥16mm時，或者至少一個≥18mm卵泡且有較多直徑10～12mm的卵泡時，注射曲普瑞林（達(dá)必佳）0.1mg。陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜厚度。統(tǒng)計指標(biāo)：PCOS患者年齡、體重指數(shù)、不孕年限；計算兩組：成熟卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度、周期排卵率及妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者注射曲普瑞林日子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；LE聯(lián)合HMG和單用LE促排卵能獲得相似的妊娠率和流產(chǎn)率，但LE聯(lián)合HMG促排卵更有利于優(yōu)勢卵泡的成熟，并可以降低多胎妊娠和OHSS的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；來曲唑；尿促性腺激素；促排卵；克羅米芬抵抗

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者的促排卵治療最常用的藥物是CC，對CC抵抗的患者往往選擇促性腺素（如HMG、FSH）誘發(fā)排卵。這不僅增加了復(fù)雜的監(jiān)護(hù)措施，又帶來了卵巢過度刺激和多胎妊娠的風(fēng)險[1]。本文比較了在CC抵抗的PCOS患者，LE及LE聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）兩種方案的促排卵效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年10月～2011年7月在本院產(chǎn)科使用CC治療6個周期仍無效的PCOS患者56例，進(jìn)行促排卵并指導(dǎo)同房治療，年齡21～36歲，平均年齡（25.71±3.011）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCOS診斷符合Rotterdam（2003）標(biāo)準(zhǔn)：稀發(fā)排卵和（或）無排卵；高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；卵巢多囊性改變，超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10ml；上述3項中符合2項并排除其他高雄激素病因（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生，庫欣綜合征，分泌雄激素的腫瘤等）[2]。②CC抵抗：既往用CC 150～200mg/d×5d，達(dá)到3周期，仍無排卵者[1]；③子宮輸卵管造影排除生殖系統(tǒng)畸形、輸卵管不通；④男方精液常規(guī)正常范圍以內(nèi)。

將患者隨機分為兩組：對照組（LE組）23例，實驗組（LE+HMG）33例。兩組患者年齡、不孕時間、體重指數(shù)（BMI）、睪酮（To）、卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）的比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2方法 實驗組：于自然月經(jīng)、口服黃體酮撤退性出血或者人工周期月經(jīng)第2～4d應(yīng)用LE5mg/d×5d后注射HMG 75IU/支×2d。對照組：同上時間給予LE 5mg/d口服，共5d。

當(dāng)卵巢內(nèi)至少一個≥18mm卵泡且超過3個卵泡直徑≥16mm時，或者至少一個≥18mm卵泡且有較多直徑10～12mm的卵泡時，注射曲普瑞林（瑞士輝凌制藥有限公司）0.1mg。囑患者注射曲普瑞林日的第2、3d同房，注射曲普瑞林后48h后行B超檢查證實是否排卵，并口服黃體酮膠囊200mg×14d。

1.3卵泡監(jiān)測 月經(jīng)后第9～11d開始B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況。比較成熟卵泡數(shù)（卵泡平均直徑≥18mm）、子宮內(nèi)膜厚度。15d后血HCG陽性提示妊娠，35d后復(fù)診B超檢查證實有無心跳。

1.4評價指標(biāo) 所有患者統(tǒng)計指標(biāo)：年齡、BMI、不孕年限、To、卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）的比值；計算兩組：成熟卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度、周期排卵率及妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，周期排卵率及妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、OHSS發(fā)生率采用χ2檢驗，優(yōu)勢卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度采用獨立樣本t檢驗（P值為0.05）來統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1促排卵效果比較 實驗組共促排卵治療86周期，成熟卵泡121個，75周期有排卵，對照組促排卵治療80周期，有成熟卵泡102個，56周期有排卵，實驗組優(yōu)勢卵泡個數(shù)較對照組明顯增多，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。兩組子宮內(nèi)膜厚度，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2兩組患者妊娠結(jié)局比較 實驗組86個促排周期均有成熟卵泡，無多胎妊娠及OHSS發(fā)生；對照組5例出現(xiàn)多胎妊娠，行胚胎減滅術(shù)，5例輕度OHSS，無特殊治療痊愈；4例胚胎停育。周期妊娠率實驗組25.0%，對照組21.3%，兩組妊娠率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

多囊卵巢綜合征臨床表現(xiàn)多樣，主要特點是卵巢多囊樣改變、臨床和（或）生化高雄激素血癥和月經(jīng)稀發(fā)的慢性或持續(xù)無排卵[3]。CC是PCOS患者的首選促排卵藥物，據(jù)統(tǒng)計，通過CC治療，80%的患者出現(xiàn)排卵，僅僅40%左右婦女出現(xiàn)懷孕，并且有20%～25%的育齡婦女會產(chǎn)生對CC抵抗反應(yīng)，并且CC還有較高的流產(chǎn)率及多胎妊娠率，還可以導(dǎo)致卵巢早衰。本研究選擇56例CC治療6個周期無效的PCOS患者進(jìn)行藥物促排卵，同時比較不同促排卵方法的療效。

來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，它能競爭性地結(jié)合于芳香化酶上，減少雄激素向雌激素地轉(zhuǎn)化，從而減少雌激素的生物合成，它可將雌二醇降至一個較低的水平但不影響其他激素的產(chǎn)生，增加內(nèi)源性促性腺激素的分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育，與CC不同，來曲唑?qū)χ車萍に孛舾薪M織并無不良反應(yīng)[4]。由于單純來曲唑能顯著增加多胎妊娠率和卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生幾率，LE聯(lián)合HMG單卵泡成熟率和排卵率高，況且并不增加胎兒畸形的風(fēng)險，LE聯(lián)合HMG方案有望在促排卵治療中對克羅米芬不敏感患者作為另一種選擇。本研究兩組的臨床妊娠率相似，但對照組OHSS，流產(chǎn)率及多胎妊娠發(fā)生率均高于實驗組。

本研究通過對LE及LE+HMG方案治療PCOS的對比觀察，顯示LE+HMG方案對子宮內(nèi)膜環(huán)境影響較小，有利于胚胎著床，可促進(jìn)單卵泡生長，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)及周期排卵率，本研究中有33例對CC抵抗者采用LE聯(lián)合HMG治療，促排卵效果理想，LE+HMG的聯(lián)合應(yīng)用可以減少HMG的用量，降低就診費用。但此方案對生殖系統(tǒng)的影響，對卵子質(zhì)量，胚胎發(fā)育，妊娠結(jié)局的影響有待大樣本、多中心更加深入的實驗研究。

短效達(dá)必佳為促性腺激素釋放激素激動劑，可有效防止卵泡過早黃素化，增加子宮內(nèi)膜容受性，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，提高妊娠率，目前已作為常規(guī)輔助超排卵用藥。有學(xué)者報道其誘發(fā)排卵后，LH對黃體支持和GnRH對卵巢促黃體作用，最后導(dǎo)致黃體功能不全，不利于妊娠[5]，本實驗中兩組患者均常規(guī)在排卵后給予黃體酮膠囊200mg/d，應(yīng)用14d，兩組的臨床妊娠率及早期自然流產(chǎn)率相近，效果較好。

綜上所述，LE+HMG促排卵方案針對CC抵抗的PCOS患者具有良好的成熟卵泡率和妊娠率，且副作用少，費用低。

參考文獻(xiàn)：

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[5]江成龍，鄭蓉，黃曉卉，等.來曲唑/FSH促排卵中GnRHa與hCG誘發(fā)卵泡成熟效果的比較[J].生殖與避孕，2011，31（1）：62-66.編輯/哈濤