小富含亮氨酸的蛋白聚糖：宿主免疫和腎臟疾病的重要參與者

摘要：小富含亮氨酸的蛋白聚糖在結(jié)構(gòu)上由蛋白核心和不同的糖胺聚糖側(cè)鏈組成。根據(jù)共同的結(jié)構(gòu)和功能特性，SLRP的成員目前分為5組。除了是細胞外基質(zhì)的一個重要的組成部分，SLRP還參與了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)和宿主免疫反應(yīng)。本篇綜述將聚焦于SLRP在宿主免疫反應(yīng)中的作用。因為宿主免疫反應(yīng)在腎臟疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用，所以SLRP在腎臟疾病中的作用也將被討論。

關(guān)鍵詞：小富含亮氨酸的蛋白聚糖，Toll樣受體2/4，宿主免疫，腎臟疾病

小富含亮氨酸的蛋白聚糖（Small Leucine Rich Proteoglycans，SLRP）因其大小相對較小以及結(jié)構(gòu)上含有富含亮氨酸的重復(fù)序列（LRR）而得名。它們主要由兩個結(jié)構(gòu)部分組成：蛋白核心和不同的糖胺聚糖側(cè)鏈。SLRP家族目前有17個成員，根據(jù)它們在蛋白和基因水平的保守和同源性、LRR的數(shù)量、蛋白核心的氨基末端半胱氨酸殘基的間距以及染色體結(jié)構(gòu)，這17個成員可分為5個不同的組。作為細胞外基質(zhì)重要的組成部分，SLRP參與細胞增殖和遷移[1，2]。近來有研究表明SLRP家族成員也參與了多種信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，如TGF-β/Nodal/Smad2通路，BMP/Smad1通路，EGF通路，MAPK/FGF通路，TLR通路和嘌呤能通路[1，3，5]，表明這一家族在協(xié)調(diào)其它重要的細胞過程如宿主免疫反應(yīng)中起了重要作用。本篇綜述將聚焦于SLRP在宿主免疫反應(yīng)中的作用。

1 SLRPs和宿主免疫反應(yīng)

1.1 SLRPs和固有免疫/TLR 2/4信號通路 SLRP核心蛋白的富含亮氨酸的重復(fù)序列以及SLRP與致病菌相關(guān)性分子模式之間結(jié)構(gòu)的相似性提示SLRP參與宿主免疫反應(yīng)。確實，某些SLRP如biglycan不需PAMP就能自身誘導(dǎo)固有免疫反應(yīng)，因此在一些研究中它們被描述成\"PAMP類似物\"。

同樣通過TLR4通路，有報道另一個SLRP家族成員---lumican對革蘭氏陰性細菌感染有保護作用：在體外Lum-/-腹腔巨噬細胞失去吞噬未調(diào)理的革蘭氏陰性大腸桿菌和銅綠假單胞菌的能力。在同一研究中，作者也報道了活鼠傷寒沙門氏菌感染Lum-/-小鼠后并沒有導(dǎo)致這些小鼠血清中TNFα的水平比未感染小鼠更高。值得一提的是，lumican缺陷并不影響巨噬細胞對其他PAMPs的反應(yīng)，提示lumican在TLR-4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用是特異的。此外，并不是所有的炎癥反應(yīng)都會導(dǎo)致組織損傷，近來一些數(shù)據(jù)顯示激活TLR2/4的DAMPs也能促進腎臟組織再生。

1.2 SLRPs和細胞因子/化學(xué)趨化因子 SLRP誘導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)的激活導(dǎo)致細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。在巨噬細胞和樹突狀細胞中，可溶性biglycan誘導(dǎo)CXCL 13的表達。CXCL 13主要是B細胞，尤其是B1細胞的化學(xué)趨化劑，并且它還是系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動的重要的生物標記物，提示biglycan在自身免疫性疾病發(fā)病機制中的作用包括參與T細胞不依賴的和依賴的自身抗體產(chǎn)生。與此一致地是，biglycan缺陷性小鼠對脂多糖和酵母聚糖誘導(dǎo)的敗血癥反應(yīng)低下，這主要是因為炎癥反應(yīng)的減弱和由此引起的終末器官損傷減輕的結(jié)果。

1.3 SLRPs---連接固有和獲得性免疫的橋梁 除了直接參與固有免疫，SLRP也是連接固有和獲得性免疫的橋梁。通過TLR 2/4依賴性地化學(xué)趨化巨噬細胞和T、B淋巴細胞的作用，過表達可溶性biglycan極大改善了SLE系統(tǒng)和腎臟的預(yù)后。

2 SLRPs在腎臟疾病中的意義

研究表明某些SLRP，包括biglycan、decorin和lumican在正常和疾病的人腎組織中表達的模式不同，提示SLRP可能參與腎臟疾病的發(fā)病機制。此外，纖維硬化處的biglycan和decorin與I型膠原的沉積部位相同，并且它們也與淀粉樣A（amyloid A）在腎小球的沉積部位相同。SLRP所涉及的不同腎臟疾病被總結(jié)在表1中。

2.1 Decorin 在一項通過免疫組織化學(xué)的方法對基質(zhì)蛋白進行的研究中，decorin被發(fā)現(xiàn)是對間質(zhì)纖維化和腎功能衰竭嚴重性最好的預(yù)測指標。decorin在患有膜性腎病、微小改變疾病和IgA腎病的患者尿液中顯著增多，并且尿液decorin的水平在這些患者中與肌酐清除率成負相關(guān)。

在單側(cè)輸尿管阻塞模型（UUO）---一個非常成熟的腎臟炎癥和纖維化模型，decorin在輸尿管結(jié)扎36h后顯著表達，并在整個實驗過程中一直保持升高的水平。通過P27對凋亡施加的特異性影響、TGF-β活化和膠原轉(zhuǎn)化，decorin對輸尿管腎臟阻塞的過程和最終預(yù)后影響重大。與此一致地是，decorin缺陷小鼠在輸尿管梗阻時表現(xiàn)為腎纖維化明顯加重，進一步證明decorin在纖維化性腎臟疾病中的重要作用。

由于對纖維化的保護作用，已經(jīng)開始了對decorin在纖維化性腎臟疾病治療中的探索：有報道在實驗性動物模型中，外源性decorin的使用或轉(zhuǎn)染decorin cDNA入骨骼肌后，腎臟臨床和病理學(xué)表現(xiàn)明顯減輕，包括蛋白尿、ECM沉積和腎小球TGF-β水平的下降；decorin基因轉(zhuǎn)染入人系膜細胞后下調(diào)細胞內(nèi)參與纖維化過程的基因，如TGF-β1、IV型膠原和纖維連接蛋白；以及ex vivo通過系膜細胞載體轉(zhuǎn)移decorin基因入實驗性腎小球腎炎大鼠的腎小球中后細胞外基質(zhì)的累積被抑制。這些結(jié)果實驗性地證實了decorin可用于基因治療腎臟疾病。

2.2 Biglycan 在無菌性炎癥腎臟疾病，如缺血/再灌注損傷和慢性異體腎移植排斥反應(yīng)的實驗?zāi)Ｐ椭械难芯拷沂綽iglycan的表達與腎臟損傷的嚴重度驚人的一致。在一個由肝細胞短暫地表達Biglycan的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Schaefer等發(fā)現(xiàn)腎實質(zhì)較易被循環(huán)中的可溶性biglycan特異性地損傷，包括在損傷部位依次聚集中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞以及TLR 2/4依賴性CXCL1，CXCL2，CCL2 and CCL5的產(chǎn)生。除了TLR 2/4信號通路，氧自由基損傷和補體激活在biglycan參與的腎損傷中也起了十分重要的作用。

3結(jié)論和展望

本文總結(jié)和討論了SLRP在宿主免疫和腎臟疾病中的作用和意義。SLRP最初被認為只是一個維持細胞外基質(zhì)完整性的分子，經(jīng)過20多年的研究，人們發(fā)現(xiàn)它們也參與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細胞和疾病過程中發(fā)揮了重要的作用。

參考文獻：

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編輯/孫杰