小胃腸道間質(zhì)瘤的生物學問題和內(nèi)鏡治療

摘要：胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）雖然僅占胃腸道惡性腫瘤的0.1%～3%，但有研究發(fā)現(xiàn)胃小GIST的檢出率可達22.5%～35%。小GIST多見于胃食管連接處及近端胃，具有c-kit基因突變。本文將就小GIST的生物學問題和內(nèi)鏡治療方面做一綜述。

關(guān)鍵詞：小胃腸道間質(zhì)瘤；內(nèi)鏡治療

1 小GIST概念及流行病學

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見的間葉組織源性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的0.1%～3%。雖然GIST發(fā)病率相對較低，但Kawanowa等[1]通過檢查100例胃癌全胃切除標本發(fā)現(xiàn)GIST<5mm的發(fā)病率是35%，隨后Agaimy等[2]也報道在年齡50歲以上的尸解報告中GIST<10mm的發(fā)病率是22.5%，顯著高于臨床GIST的發(fā)病率。NCCN指南在2010年首次出現(xiàn)胃小GIST的處理建議，因此可以把小于2cm的GIST統(tǒng)稱為\"小GIST\"[3]，這些小GIST可伴發(fā)于臨床顯性GIST，或僅在胃腸道腫瘤術(shù)后標本，或尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)，多見于胃食管連接處及近端胃，具有c-kit基因突變及免疫組化表達CD34、CD117的特點。

2 小GIST與內(nèi)鏡治療

目前手術(shù)完整切除腫瘤及分子靶向治療是治療GIST的首選方法，手術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂所造成的醫(yī)源性播散，并確保切緣陰性。但是對于直徑小于2cm的腫瘤，國際上并沒有標準的治療方案，傳統(tǒng)的開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷大，內(nèi)鏡下高頻圈套電切和內(nèi)鏡套扎治療創(chuàng)傷小，但對于肌層來源的GISTs圈套器容易滑脫，不易一次性完整切除，但隨著微創(chuàng)與內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissection，ESD）也成為了一個選擇，為局限性GIST提供了一種全新、更微創(chuàng)性和低侵襲性的治療手段。雖然ESD有這些優(yōu)勢，但是由于GIST大多源自固有肌層，ESD切除病灶的同時易致消化道穿孔及出血，故不主張勉強剝離。術(shù)前進行合理的患者選擇及全面的術(shù)前評估是ESD治療的前提，最終篩選病變長徑<5cm，邊界清楚，質(zhì)地均勻，包膜完整，無消化道外侵和腹腔轉(zhuǎn)移者應(yīng)用ESD治療，這種篩選對固有肌層腫瘤成功應(yīng)用ESD治療至關(guān)重要。盡管目前尚無消化內(nèi)鏡治療GIST的指南，但隨著近年來ESD等內(nèi)鏡切除技術(shù)的廣泛開展，越來越多的源自固有肌層的GIST經(jīng)內(nèi)鏡成功治療，證實ESD能夠安全有效且完整的切除胃內(nèi)起源于固有肌層的小GIST，具有和外科手術(shù)及腹腔鏡相同的治療效果，且具有更佳微創(chuàng)性、低侵襲性、操作時間短、恢復快、住院時間短、醫(yī)療費用低等外科治療無法比擬的優(yōu)點[4]。但ESD也有其缺點，比如較EMR操作時間長、創(chuàng)面大、愈合時間長（約6～8w），并且ESD可能會出現(xiàn)包括出血、穿孔和狹窄等并發(fā)癥，出血為ESD最多見的并發(fā)癥，穿孔的發(fā)生主要與腫瘤的起源、浸潤層次、大小、部位、手術(shù)操作時間等相關(guān)[4]，GIST多源自固有肌層，且好發(fā)于相對薄弱的胃底部，結(jié)構(gòu)上瘤體與周圍肌層組織聯(lián)系較緊密，加之其潛在惡性的生物學行為，嚴格的完整剝離導致其更易穿孔，但是這些并發(fā)癥經(jīng)過有效處理均能有效控制。

3 胃小GIST的干預時機及術(shù)后處理

隨著對GIST生物學行為認識的深入與胃鏡檢查尤其是超聲胃鏡的推廣普及，胃小GIST尤其是無癥狀的小GIST的檢出率越來越高。如何選擇其治療方式成為臨床醫(yī)生最常面臨的問題，對于直徑≥2cm的小GIST應(yīng)直接施行完整手術(shù)切除，但對于直徑<2cm的微小GIST的處理尚存在爭議，目前NCCN指南認為具有內(nèi)鏡超聲高風險特征（邊緣不對稱、囊性空間、潰瘍、強回聲灶和異質(zhì)性）的微小GIST應(yīng)完整切除；否則，需間隔6～12個月復查超聲內(nèi)鏡進行嚴密隨訪，此時大多數(shù)患者可能存在焦慮、恐懼等心理問題，因此鑒別評估小GIST是否具備惡性潛能及干預方式的選擇成為近年來的研究熱點。早在2002年Fletcher等對判斷GIST預后的指標進行討論并提出NIH共識方案，主要依據(jù)腫瘤大小和核分裂像將GIST分為高、中、低和極低危險組。2008年NIH又新增腫瘤部位和腫瘤破裂兩項危險度評估指標。在63例微小GIST回顧研究中，14例核分裂象﹥5/50HPF，其中2例患者無癥狀，且核分裂象數(shù)與Ki-67表達程度一致，同時發(fā)現(xiàn)小GIST與相關(guān)文獻中大GIST的基因突變類型和免疫組化表型一致，說明大GIST可能由小GIST發(fā)展而來，故小GIST一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)采取謹慎態(tài)度，在充分告知患者風險的前提下，考慮進行切除治療。相關(guān)小GIST切除后預后因素的研究中Huang等發(fā)現(xiàn)31例小GIST切除患者隨訪期間2例出現(xiàn)復發(fā)，1例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，復發(fā)病例NIH分級均為極低危，且合并了腫瘤壞死、出血及胃黏膜侵犯，這提示GIST可能有除NIH分級外的其他不良預后因素，但有待于進一步增加病例數(shù)和延長隨訪時間去探究。Nakajima T等指出小GIST出現(xiàn)癥狀后再進行切除治療會耽誤病情治療，導致患者嚴重不良預后；Tanaka J等報道小GIST可快速進展并發(fā)生早期肝轉(zhuǎn)移，這均提示小GIST應(yīng)早期積極予以干預。對于術(shù)后存在復發(fā)風險或遠處轉(zhuǎn)移至少應(yīng)根據(jù)NIH評估，決定是否輔助治療而不可發(fā)生轉(zhuǎn)移再行治療。NIH危險度分級為極低?；虻臀５目刹恍幸榴R替尼靶向治療，而中?；颊邞?yīng)至少予1年伊馬替尼輔助治療。

綜上所述，小GIST為潛在惡性腫瘤，其檢出率最高可達22.5～35%，但在臨床處置中尚缺少明確的規(guī)范及指南，近年來采用內(nèi)鏡下套扎腫瘤后將其剝離切除的方法，徹底性和安全性都得到了認可。小GIST也可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，切除后有復發(fā)風險，需謹慎鑒別其惡性潛能后進行規(guī)范的靶向治療。

參考文獻：

[1]Kawanowa K.High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach[J].Hum Pathol，2006，37（12）：1527-1535.

[2]Agaimy A.Minute gastric sclerosing stromal tumors （GIST tumorlets） are common in adults and frequently show c-KIT mutations[J].Am J Surg Pathol，2007，31（1）：113-120.

[3]National Comprehensive Cancer Network.The NCCN Soft Tissue Sarcoma clinical practice guidelines in oncology version，2010）

[4]Zhou PH，Yao LQ， Qin XY.Endoscopic submucosal dissection for gastrointestinal stromal tumors：a report of 20 cases[J].Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi，2008 ，11（3）：219-222.

編輯/哈濤