膿毒癥患者早期應(yīng)用普通肝素及低分子肝素抗凝治療的療效觀察

摘要：目的 探討膿毒癥患者早期應(yīng)用小劑量普通肝素及低分子肝素抗凝治療的療效。方法 入住我院重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者共80例，隨機(jī)分為低分子肝素治療組（28例），普通肝素治療組（25例）及對(duì)照組（27例）。對(duì)照組早期應(yīng)用廣譜抗生素、液體復(fù)蘇等治療，低分子肝素組及普通肝素組，除上述治療同時(shí)早期分別應(yīng)用低分子肝素5000 IU，皮下注射 q 12h，或普通肝素3～4 U/kg/h，注射泵持續(xù)靜脈注射，療程為7～14 d（或用至患者有明顯的低凝狀態(tài)或出血傾向或死亡）。觀察三組患者28 d生存率、血清降鈣素原（PCT）、凝血指標(biāo)、血小板計(jì)數(shù)及出血并發(fā)癥的情況。結(jié)果 低分子肝素組、普通肝素組28 d生存率分別為85.71%（24/28）和84.00%（21/25）；而對(duì)照組患者28 d生存率僅為62.96%（17/27），明顯低于抗凝治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組降鈣素原（PCT）水平治療后7 d均明顯下降，（P<0.05），治療后7d低分子肝素組及普通肝素組降鈣素原水平較同時(shí)間對(duì)照組相比明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；凝血指標(biāo)（PT、APTT、FIB、D二聚體）及血小板計(jì)數(shù)治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；低分子肝素及普通肝素治療均增加了出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但低分子肝素組與對(duì)照組相比（P>0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，普通肝素組與對(duì)照相比出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加（P<0.05）。結(jié)論 早期抗凝可改善膿毒癥患者生存率，低分子肝素比普通肝素安全性更高。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；早期抗凝；低分子肝素；普通肝素

目前認(rèn)為，由于膿毒癥的炎癥反應(yīng)打破了凝血系統(tǒng)的平衡，使凝血級(jí)聯(lián)活化、內(nèi)源性抗凝因子被消耗和纖溶功能受損，微循環(huán)血栓形成，造成組織缺氧，導(dǎo)致器官功能不全。同時(shí)，凝血系統(tǒng)中的物質(zhì)可以反過來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[1]。因此，膿毒癥的起始觸發(fā)是炎癥級(jí)聯(lián)過程中過度活化及由其所導(dǎo)致的凝血功能障礙，所以抗凝治療在膿毒癥的治療中起著至關(guān)重要的作用。但是抗凝的時(shí)機(jī)及抗凝對(duì)膿毒癥的治療療效的研究少有報(bào)道。低分子肝素抗凝目前已廣泛應(yīng)用于臨床，本文意在研究早期應(yīng)用低分子肝素及普通肝素抗凝治療膿毒癥的療效，安全性及預(yù)后，旨在為提高膿毒癥治療療效提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年8月～2015年1月入住我院ICU的膿毒癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1992年美國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)主辦的國際共識(shí)會(huì)議上確定的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的概念及其制定的重癥感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲，>90歲及孕期或哺乳者；②器官移植術(shù)后；③48 h內(nèi)應(yīng)用過抗凝藥物；④嚴(yán)重腦外傷、腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形病史者；⑤有出血傾向（如血小板計(jì)數(shù)<30×109/L）或有活動(dòng)性出血者；⑥放棄搶救者。入組患者年齡25～90歲，平均（58.5±10）歲，共80例，其中男性35例，女45例。包括：肺部感染19例，多發(fā)創(chuàng)傷13例，腹膜炎11例，胰腺炎8例，膽道感染10例，急性胃腸炎3例，化膿性闌尾炎14例，導(dǎo)管相關(guān)性感染2例。

1.2分組 80例患者按治療時(shí)機(jī)分為低分子肝素治療組28例，普通肝素治療組25例及對(duì)照組27例，三組患者在性別、年齡及APACHEⅡ評(píng)分、治療前PCT值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。三組患者均依據(jù)2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南[3]，早期廣譜抗生素，液體復(fù)蘇，抑酸，保護(hù)胃粘膜，維持水電解質(zhì)酸堿平衡營養(yǎng)支持及對(duì)癥治療。低分子肝素組和普通肝素組除上述治療外，入院即給予低分子肝素5000 IU，皮下注射 q 12 h，或普通肝素3～4 U/kg/h，注射泵持續(xù)靜脈注射，療程為7～14 d（或用至患者有明顯的低凝狀態(tài)或出血傾向或死亡）。

1.3監(jiān)測指標(biāo) 比較三組患者28 d總生存率；比較血清降鈣素原（PCT）、凝血指標(biāo)（PT、PT活動(dòng)度、APTT、FBI）、血小板計(jì)數(shù)，比較治療前后變化情況；觀察出血并發(fā)癥的情況，例如皮膚瘀斑，穿刺部位出血情況，皮下出血，牙齦、鼻出血，消化道、泌尿道出血等副作用發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）描述，組間比較采用χ2；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1降鈣素原水平 降鈣素原水平各組治療后均較治療前顯著下降（P<0.05），普通肝素組降鈣素原水平較低分子肝素組下降趨勢更明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)意義；治療后低分子肝素組及普通肝素組降鈣素原水平較同時(shí)間對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組28 d總生存率 28例低分子肝素治療組患者死亡4例，28d生存率85.71%（24/28）；普通肝素組25例患者死亡4例，生存率為84.00%（21/25）；而對(duì)照組27例患者死亡17例，死亡人數(shù)明顯增加，28 d存活率僅為62.96%（17/27）。低分子肝素組及普通肝素分別與對(duì)照組比較（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而低分子肝素組與普通肝素組比較（P>0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3凝血指標(biāo)及血小板水平及出血并發(fā)癥 三組患者凝血指標(biāo)（PT、APTT、FIB、D二聚體）及血小板計(jì)數(shù)治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2；28例低分子肝素治療組中出血并發(fā)癥5例，其中上消化道出血3例，表現(xiàn)為黑便及胃引流物潛血陽性，1例為深靜脈置管部位滲血及外周靜脈留置針部位瘀斑，1例為血尿；普通肝素組25例患者出血并發(fā)癥為6例，其中3例為消化道出血，2例為針刺為瘀斑，1例為血尿；對(duì)照組27例患者出血并發(fā)癥3例，其中1例為肺出血，表現(xiàn)為咳血，另外2例均表現(xiàn)為針刺部位瘀斑。低分子肝素組與對(duì)照組比較P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而普通肝素組與對(duì)照組比較P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低分子肝素組與普通肝素組比較，普通肝素組隨增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

膿毒癥是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。膿毒癥繼續(xù)發(fā)展可進(jìn)展為多器官功能障礙（MODS），其死亡率大大增加，因此早期積極治療膿毒癥，對(duì)防治MODS有著至關(guān)重要的意義。近年來研究表明，在膿毒癥中凝血系統(tǒng)啟動(dòng)，微血栓形成需要用抗凝劑避免發(fā)生各種炎癥因子的瀑布樣反應(yīng)減弱器官功能障礙及損傷[4]。因此，尋找安全有效的抗凝劑治療膿毒癥成為目前研究的熱點(diǎn)。

本研究觀察膿毒癥患者早期應(yīng)用低分子肝素及普通肝素抗凝并與對(duì)照組相比，研究膿毒癥早期抗凝治療的臨床療效及低分子肝素的安全性，從而為提高膿毒癥的治療療效提供新思路與方法。目前臨床已廣泛應(yīng)用的降鈣素原（PCT）作為反映全身性感染炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)，其升高程度可以反映膿毒癥的嚴(yán)重程度。本研究顯示，三組患者治療后7 d降鈣素原水平均較治療前顯著下降，普通肝素組降鈣素原水平較低分子肝素組下降趨勢更明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，普通肝素是否能明顯降低PCT水平仍需更大樣本研究；治療后低分子肝素組及普通肝素組降鈣素原水平較同時(shí)間對(duì)照組相比明顯下降，說明抗凝對(duì)膿毒癥的治療不僅僅是抗凝作用，還有抗炎癥作用。

低分子肝素及普通肝素抗凝可改善膿毒癥患者28 d生存率，與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但長期預(yù)后仍需進(jìn)一步觀察。低分子肝素與普通肝素組治療后，凝血指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)較對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而三組患者并發(fā)癥發(fā)生比較發(fā)現(xiàn)，低分子肝素組與對(duì)照組比較，低分子肝素組雖增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；普通肝素組與對(duì)照組比較出血并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，這說明低分子肝素與普通肝素抗凝均增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但低分子肝素抗凝更加安全。

綜上所述，無論是低分子肝素還是普通肝素早期應(yīng)用于膿毒癥的治療，均可抑制失控性級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，改善其28 d生存率，而低分子肝素治療出血并發(fā)癥少，臨床應(yīng)用安全性有效。

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編輯/肖慧