癲癇的常用藥物治療

摘要：癲癇是一類慢性、復發(fā)性、突然發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，目前癲癇治療的主要方法為長期服用抗癲癇藥物，現(xiàn)就目前常用的藥物加以綜述。

關(guān)鍵詞：癲癇；藥物治療；綜述

癲癇是一類慢性、復發(fā)性、突然發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，是神經(jīng)科第二大常見疾病，發(fā)病率為0.4%～0.7%。目前，癲癇治療的主要方法為長期服用抗癲癇藥物（ Antiepileptic，AEDs），AEDs 在癲癇治療方面已經(jīng)發(fā)展成為一個較為成熟的治療體系，現(xiàn)就目前常用的AEDs加以綜述，以指導臨床用藥。

1 丙戊酸

丙戊酸（valproic acid）是目前應用最廣泛的傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，其治療機制不能用單一藥理機制闡述清楚，主要通過調(diào)節(jié)鈉、鈣通道及抑制γ-氨基丁酸（GABA）的傳遞起作用。丙戊酸對多種癲癇發(fā)作形式都有效，包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作或混合性發(fā)作等，是特發(fā)性全面發(fā)作的首選藥物。丙戊酸易透過血腦屏障、血漿蛋白結(jié)合率低、起效快、復發(fā)率低、耐受性好、無呼吸抑制及低血壓等不良反應，故在臨床廣泛使用。但丙戊酸鈉亦有其不足之處：①易受患者基因多態(tài)性、藥物劑型、肝腎功能、伴發(fā)疾病、藥物相互作用以及高蛋白飲食等諸多因素的影響，從而使得劑量和血藥濃度之間個體差異大。②抗癲癇作用與血藥濃度成正比，具有較強的濃度依賴性。藥物治療窗窄，血藥濃度位于治療窗內(nèi)有效率最高，超出治療窗可增加患者毒性反應的發(fā)生，故須從小劑量開始，在血藥濃度監(jiān)測下逐漸加大劑量使其到達治療窗。③可增加患者體重指數(shù)，升高患者的血糖、血脂，抑制胰島素的分泌。且患者體重指數(shù)的增加與用藥時間成正比。④輕至中度的肝損害，極少出現(xiàn)重度肝損害，故須定期監(jiān)測肝功能，及時調(diào)整治療方案。⑤對認知功能產(chǎn)生不良影響，表現(xiàn)為智能低下、學習障礙、記憶力減退、注意力及運動水平下降等。因此對兒童患者的應用產(chǎn)生了一定局限性。⑥對胎兒有明顯的致畸作用，有研究認為[1]，小劑量的丙戊酸鈉（250 mg/d）即有明確的致畸作用，故不適宜妊娠期服用。

2 卡馬西平

卡馬西平是單純及復雜部分性發(fā)作的首選藥物，其治療窗為血清濃度在4～12 μg/ml，卡馬西平的血清濃度與用藥劑量呈線性關(guān)系，其劑量的選擇容易被臨床掌握，因此易制定合理的治療方案。但需要注意的是，卡馬西平為肝藥酶誘導劑，可加速其他藥物代謝，同時也具有自身誘導作用，可導致藥物療效下降，用藥后3～4 w自身誘導作用達到最大程度，其半衰期可縮短2～3倍[2]。因此，長期服用卡馬西平患者，需要結(jié)合患者具體情況、藥物臨床療效及血清濃度監(jiān)測結(jié)果隨時調(diào)整用藥方案。其相關(guān)副作用主要包括：①當藥物濃度過量時，部分患者可出現(xiàn)出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力、眼球震顫、復視、意識障礙、譫妄等中毒癥狀；②血液系統(tǒng)的損害，如粒細胞減少、可逆性血小板減少，甚至引起再生障礙性貧血，故應在治療開始（尤其是第一個月內(nèi)）應定期檢查血象；③過敏反應，嚴重者可出現(xiàn)表皮壞死性松解型藥疹，需立即停藥，并積極進行抗過敏治療；④肝腎功能損害；⑤對胎兒明顯的致畸作用。

3 奧卡西平

奧卡西平（ Oxcarbazepine，OXC） 作為臨床新型抗癲癇藥之一， 于2004 年初進入我國，用于癲癇部分性發(fā)作和全面性強直陣攣發(fā)作的治療。2013 年國際抗癲癇聯(lián)盟（ International League Against Epilepsy， ILAE） 確定了OXC為2～16歲兒童部分發(fā)作癲癇的首選藥物[3]。OXC是卡馬西平的10酮基衍生物，本身不具有藥物活性，主要是通過體內(nèi)芳香酮降解酶的作用經(jīng)肝臟代謝成有藥理學活性的10，11二氫-10羥基-5H-二氮苯卓-5-羧基酰胺，可較好地通過血腦屏障而發(fā)揮抗癲癇作用[4]。OXC主要通過阻斷電壓依賴性鈉通道，穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜，減少突觸興奮沖動的傳動，而發(fā)揮抗癲癇作用。OXC受細胞色素P450酶系統(tǒng)誘導的干擾小，生物利用率高，蛋白結(jié)合率低[5]。不良反應主要包括輕度皮疹、頭暈、頭痛、胃腸道不適及嗜睡等，且上述不良反應在治療1～2 w后多可自行消失，故耐受性好，且對患兒的智力不會產(chǎn)生明顯的損傷。2012 年Uludag等[6]的研究認為OXC對胎兒的致畸率與報道的一般人群的先天畸形發(fā)生率一致。因此，認為孕期使用奧卡西平安全性較高。故在癥狀性部分性發(fā)作中有逐漸取代卡馬西平成為首選藥物的趨勢。

4 拉莫三嗪

拉莫三嗪（LTG）是一種苯基三嗪類化合物，為目前常用的新型廣譜AEDs，對部分性及全面性發(fā)作均有較好的效果。其抗癲癇作用與其調(diào)控Na+通道，穩(wěn)定膜電位以及抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放有關(guān)。LTG只對病理性Na+通道起作用，對正常的神經(jīng)電生理活動影響較小，故對認知功能無影響 ，甚至有報道其可改善患兒認知功能，同時LTG對患者生理代謝以及孕期的胎兒致畸作用小，故是學齡期患者及育齡期婦女特發(fā)性全面性發(fā)作及癥狀性部分性發(fā)作的首選用藥。其不良反應包括：①最常見的為皮膚損害，約占 87.96%[7]。在眾多抗癲癇藥物引發(fā)的皮膚不良反應中，以LTG所占比例最高，約為11.11%[8]。最嚴重的皮膚損害為抗癲癇藥物高敏綜合征（antiepileptic drug hypersensitivity syndrome，AHS），為抗癲癇藥物所致的嚴重變態(tài)反應，主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多、淋巴結(jié)腫大及臟器受累，嚴重者可出現(xiàn)中毒性表皮松解癥或重度肝損害[9]。②對造血系統(tǒng)的影響：LTG具有抗葉酸作用，可造成巨幼紅細胞性貧血[10]。

5 左乙拉西坦

左乙拉西坦（ LEV） 是一種新型廣譜AEDs。2005年美國食品藥品監(jiān)督局（FDA） 審批通過可用于>4歲兒童及青少年的癲癇初次發(fā)作的聯(lián)合藥物治療。LEV屬于吡咯烷酮衍生物，化學結(jié)構(gòu)與吡拉西坦類似，其抗癲癇作用的確切機制尚未完全明了，其對神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞或受體間作用沒有明顯影響，對鈉離子通道和鈣通道亦無影響[11]。其抗癲癇作用的具體機制主要為作用于中樞神經(jīng)細胞突觸囊泡蛋白SV2A，而囊泡蛋白SV2A可以調(diào)控GABA受體的表達。其具有良好的藥代動力學特征，口服吸收快，給藥后2 h達到血藥峰濃度，表觀半衰期為2.7 h。易通過血腦屏障，腦組織濃度與血液濃度相近，生物利用度高，幾乎可達100%。血藥濃度呈線性劑量依賴性。藥效持續(xù)時間長，Tokuda 等[12]研究發(fā)現(xiàn)LEV可以抑制大鼠棘波放電超過6 h，而丙戊酸鈉給藥的抑制效果只持續(xù)不到2 h。LEV血漿蛋白結(jié)合少，<10%，不經(jīng)肝臟代謝，也不產(chǎn)生肝酶誘導作用，和其他抗癲癇藥物無相互作用，代謝產(chǎn)物無藥理學活性，主要通過腎臟大部分以原型排出，故可作為肝病患者或老年患者首選用藥以及腎功能受損患者的一線用藥。LEV能提高患者的認知功能，尤其對注意力、近期記憶力及語言流利程度提高明顯，對嬰幼兒各型癲癇均有效，故常作為學齡期患者癲癇的治療一線用藥，可單藥治療，也可作為OXC和LTG的添加治療[13]。LEV對胎兒的致畸作用小，故可作為孕期為特發(fā)性全面發(fā)作與癥狀性部分發(fā)作的一線用藥。LEV最常見的不良反應主要有頭痛、頭暈、乏力和嗜睡、脾氣改變、易激惹和惡心嘔吐、 食欲下降等[14]。

6 托吡酯

托吡酯（TMP）是一類新型的AEDs，可通過多種機制發(fā)揮抗癲癇作用，主要包括：①阻斷電壓依賴的鈉離子通道， 抑制神經(jīng)元動作電位的發(fā)生和持續(xù)性重復放電[15]；②與GABA受體具有高度親和力， 能夠通過激活GABA受體來抑制腦電活動[16]；③抑制神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的生成、阻斷谷氨酸受體的活化；④減輕神經(jīng)元的損傷， 具有神經(jīng)保護作用；而阻斷電壓依賴的鈉離子通道可能是TMP抗癲癇最主要的作用機制。由于其吸收迅速、蛋白結(jié)合率低、生物利用率高、與其他抗癲癇藥物共同使用時相互影響小以及治療范圍廣等特點，目前是臨床最常用的抗癲癇藥物之一。TMP的主要副作用為可引起患者食欲減退、體質(zhì)量指數(shù)下降，增加血鈣、血磷排泄量，影響患兒骨代謝。同時可導致胎兒小頭畸形、先天性手或足趾缺失、短指、趾畸形、宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩、多毛癥、唇裂畸形、尿道口畸形等，故很少用于妊娠期癲癇患者。

目前，AEDs仍是控制癲癇發(fā)作的最有效治療手段，Kwan和Brodie[17]經(jīng)過長達20年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，約半數(shù)的新診斷癲癇患者經(jīng)第1種AEDs治療后可達到無發(fā)作，非耐受性所致的第1種藥物治療失敗者在接受第2種或第3種藥物治療后有近2/3的患者可以達到無發(fā)作。故癲癇的治療以單藥治療為首選，對于有多種發(fā)作形式或難治性癲癇患者仍需聯(lián)合用藥。選藥時要綜合考慮患者的發(fā)作類型、性別、年齡、各臟器功能、有無共患病及妊娠、哺乳、藥物的相互作用等多方面因素。

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編輯/張燕