CA125及半衰期對卵巢癌診斷及監(jiān)測的評價

摘要：目的 探討血清CA125及其半衰期在卵巢癌診斷和療效觀察中的臨床價值。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定45例卵巢良性腫瘤，50例原發(fā)性卵巢癌患者血清CA125水平并計算CA125半衰期。結(jié)果 卵巢癌患者血清CA125濃度明顯高于卵巢良性腫瘤患者，P<0.01。若以CA125> 65u/ml為判斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷卵巢癌的特異性及敏感性均在90%以上。手術(shù)后殘留病灶的大小與血清CA125濃度下降有關(guān)系，當(dāng)殘留病灶>2cm時，其CA125濃度下降的程度明顯低于殘留病灶<2cm者。CA125半衰期<20d，平均復(fù)發(fā)時間為（36.4±9.72）月，CA125半衰期>20d時，平均復(fù)發(fā)時間（14.33±7.93）月，前者復(fù)發(fā)率是后者的4.44倍。2例二探術(shù)前測血清CA125>65u/ml，術(shù)中探查病灶直徑分別為3cm、4cm，有6例CA125濃度在30～65u/ml，其中4例病灶直徑為1cm、2cm、2cm、3cm，另外2例二探術(shù)為陰性。結(jié)論 血清CA125檢測對卵巢癌的診斷具有較高的診斷價值，其CA125半衰期對病情的觀察、療效的檢測及預(yù)后的判斷有較高的臨床參考價值。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；CA125；半衰期；診斷；預(yù)后

中圖分類號：R737.31 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Clinical Significance of Serum CA125 and Its Half-life Analysis in Diagnosis and Prognosis of Ovarian Cancer

LI Zhu-yan，CAI Hong-bing

（Department of Gynaecology，Affiliated Shiyan People's Hospital of Hubei Medical College，Shiyan 442000，Hubei，China）

Abstract：Objective To evaluate the value of serum CA125 and its half-life as amarker in monitoring the response to treatment and prognosis of advanced ovary cancer.Methods ELISA was used to detect the levels of serum CA125 and its half-life in 45 patients with ovary benign tumor and 50 ovary cancer. Results The serum CA125 levels in advanced ovary cancer patients were significantly higher than that of ovary benign tumor patients， P<0.01.Using 65u/ml of the cut-off value for malignant ovarian cancer tumor，the sensitivity and specificity are above 90%. The serum CA125 level descending in size of residual foci above 2cm were significantly higher than that in size of residual foci below 2cm. The mean recurrence of patients was 36.4 ±9.72 in CA125 half-life above 20 days， was 14.33±9.72 in CA125 half-life below 20 day，respectively.The 2 patients of the serum CA125>65u/ml have foci whose diameter is 3cm or 4cm. When CA125 levels between 35 and 65 u/ ml，there were 4 patients whose foci were 1cm，2cm，2cm and 3cm， another 2 patients was negative in second-look.Conclusion This suggested serum CA125 levels and its half-life had more reliable value. If used clinically， it may help to estimate of recurrence of ovarian cancer in time so as to take corresponding treating measures early.

Key words：Ovarian cancer； CA125；Half-life； Prognosis

卵巢癌在女性生殖器管腫瘤中發(fā)病率占第三位，但其死亡率卻占第一位，其死亡率高居不下的原因是早期診斷較困難，約半數(shù)以上的卵巢癌發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，治愈率低，5年生率在25%～30%[1]之間。為提高患者的生存率，準(zhǔn)確的評價治療效果，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤尤為重要。CA125是卵巢腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)抗原，可以進(jìn)入體循環(huán)。因此，患者血清CA125的含量，可以作為卵巢癌臨床診斷的一種指標(biāo)。本資料研究了CA125及其半衰期在卵巢癌診斷中的價值，以及在療效的評價、預(yù)后的判斷、術(shù)后監(jiān)測中的作用。

1資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)手術(shù)和病理證實卵巢良性腫瘤45例，平均年齡（41.6±21.36）歲，卵巢囊腫23例，漿液性囊腺瘤9例，粘液性囊腺瘤8例。上皮性卵巢癌共50例（均為 III期），平均年齡（45.3±23.64）歲。其中漿液性囊腺癌21例，粘液性囊腺癌17例，子宮內(nèi)膜樣癌12例?；颊咝心[瘤細(xì)胞減滅術(shù)，首次手術(shù)后殘留腫瘤直徑≥2cm者8例，≤2cm者42例。16例曾于術(shù)后36w行二探術(shù)，若細(xì)胞學(xué)檢查或病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤者為二探術(shù)陰性。若活檢或/和細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤者為二探術(shù)陽性。術(shù)后10d開始化療，方案常規(guī)采用順鉑、環(huán)磷酰胺（PC方案）靜脈化療，間隔3～4w為1個療程，每次化療前均行婦科檢查、 X線胸片檢查、腹部B超和/或CT檢查，隨訪6～48個月（存活者為截尾數(shù)據(jù)）。

1.2標(biāo)本的采集和檢測方法 被監(jiān)測者均于術(shù)前3d空腹抽血2ml取血清，置低溫冰箱-20℃保存待用。利用酶聯(lián)免疫吸附法行人血清CA125濃度定量檢測，對50例卵巢癌患者術(shù)后10d及化療前定量檢測CA125濃度。

1.3CA125半衰期計算方法 我們連續(xù)檢測了16例卵巢癌患者的血清CA125的水平，并按公式T1/2=dt/2logCA1/CA2，求得CA125的半衰期。CA1為治療前血清CA125的濃度，CA2的值為術(shù)后首次正常的CA125的值。若術(shù)后CA125的值高居不下，則以術(shù)后3個月內(nèi)最低值來代替，dt為CA1和CA2之間間隔的天數(shù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗及？字2檢驗。

2結(jié)果

2.1CA125水平對卵巢癌診斷的價值 對50例原發(fā)性卵巢癌及45例卵巢良性腫瘤血清CA125進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明：卵巢良性腫瘤術(shù)前檢查血清CA125濃度為（32.95±13.85），術(shù)后檢查濃度為（30.95±11.35），治療前后CA125濃度無明顯變化，P>0.05。卵巢癌CA125術(shù)前平均值為（394.75±294.81），術(shù)后的平均值為（107.82±84.34），治療前CA125濃度明顯高于治療后，P<0.05。卵巢癌患者血清CA125濃度明顯高于卵巢良性腫瘤患者，P<0.01。若以CA125 35u/ml為判斷標(biāo)準(zhǔn)（表1），卵巢良、惡性腫瘤的陽性率，分別為24.44%和94%，。若以CA125 65u/ml為判斷標(biāo)準(zhǔn)。其陽性率分別為22.2%和92%。后者診斷卵巢癌的特異性及敏感性均在90%以上，見表1。

2.2CA125水平及其半衰期與預(yù)后的關(guān)系 50例卵巢癌患者中，殘余病灶<1cm者有25例，殘余病灶直徑1～2cm者，有17例，殘余病灶>2cm者，有8例。手術(shù)后殘留病灶的大小與血清CA125濃度下降有關(guān)系，當(dāng)殘留病灶>2cm時，CA125濃度下降值為21.3%～61.2%，殘留病灶<2cm時，其下降值為68.34%～91.31%，兩者比較其下降程度顯著性差異。我們認(rèn)為，CA125下降以65%為界，如CA125濃度下降<65%，提示術(shù)后殘余病灶可能>2cm。

根據(jù)血清CA125水平計算其半衰期 ，發(fā)現(xiàn)CA125半衰期<20d，平均復(fù)發(fā)時間（月）為（36.4±9.72），當(dāng)半衰期>20d時，平均復(fù)發(fā)時間（月）（14.33±7.93），前者無癌生存時間明顯長于后者，P<0.01。T1/2 <20d者2年復(fù)發(fā)率為83.33%，T1/2>20d者2年復(fù)發(fā)率為18.75%。前者復(fù)發(fā)率是后者的4.44倍，見表2。

對16例卵巢癌行二探術(shù)患者血清CA125濃度變化進(jìn)行動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)2例二探術(shù)前測血清CA125>65u/ml，術(shù)中探查病灶直徑分別為3cm、4cm（表3），有6例CA125濃度在30～65u/ml，其中4例病灶直徑為1cm、2cm、2cm、3cm，另外2例二探術(shù)為陰性，該2例患者首次手術(shù)后殘留病灶<2cm、CA125下降程度<50%、T1/2<20d，因此，首次手術(shù)后殘留病灶大小、CA125下降程度、T1/2變化與二探術(shù)檢查結(jié)果基本一致，見表3。

3討論

3.1診斷價值 自從Bast首次用血清CA125診斷卵巢癌后，很多學(xué)者把CA125作為卵巢癌臨床診斷和判斷預(yù)后的一項指標(biāo)，并研究兩者的關(guān)系。其診斷早期卵巢癌的陽性率為35～67%，進(jìn)展期卵巢癌達(dá)90%以上[2，3]。本文觀察到40例卵巢良性腫瘤患者血清CA125平均值為（32.95±13.85），陽性率為24%，而進(jìn)展期卵巢癌患者血清CA125值為（394.76±294.81），陽性率達(dá)94%。后者明顯高于前者，兩者比較有顯著性差異。如此高的陽性率表明CA125可作為診斷的重要指標(biāo)。

雖然卵巢癌患者血清CA125值很高，但一些婦科良性疾病也有一定量的CA125抗原釋放入血液中。并可存在于下列組之中：①間皮組織中，包括腹膜、胸膜及心包膜；②苗勒氏管，包括輸卵管上皮、子宮內(nèi)膜及宮頸內(nèi)膜；③自間皮細(xì)胞及苗勒氏管衍生所發(fā)生的腫瘤，包括卵巢上皮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌及間皮細(xì)胞癌等，所以CA125不是卵巢上皮癌的特異性抗原。因此，特異性不強(qiáng)。目前國際公認(rèn)以35kU/L和65kU/L為CA125的兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)，究竟以何為標(biāo)準(zhǔn)，尚有爭論，如果正常值界限偏高，雖然可提高其診斷特異性，但亦可能降低其敏感性，如果偏低，雖可提高其敏感性，但有可能降低其特異性。有人提出把陽性判斷值提高到65u/ml。我們對50例卵巢癌判斷標(biāo)準(zhǔn)為35u/ml及65u/ml進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)陽性標(biāo)準(zhǔn)定位35u/ml時，其靈敏度達(dá)94%，而特異性偏低，不足80%[3]，當(dāng)陽性標(biāo)準(zhǔn)定為65u/ml時，其靈敏度及特異性均達(dá)到90%，因此，我們認(rèn)為，應(yīng)將判斷標(biāo)準(zhǔn)定為65u/ml 。但也有報道約50%患者距診斷前18個月，血清CA125就已升高，為此，將臨床判斷閾值提高到65u/ml將不利于卵巢癌的早期診斷。究竟以何為指標(biāo)作為參考范圍，還有待于探討。

3.2療效的判斷 通常卵巢癌療效的判斷是通過物理檢查及影響學(xué)來評價，但卵巢隱匿病灶臨床常規(guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)，卵巢癌經(jīng)過手術(shù)或綜合治療后，腫瘤負(fù)荷減少，血清CA125值也出現(xiàn)相應(yīng)的變化，通過分析CA125值的變化，可以較早的判斷治療效果及預(yù)后，這已被許多學(xué)者證實。Berek JS等[4]分析了50例II～I(xiàn)V期卵巢癌患者，于第3次化療前測CA125值，比較了CA125<35u/ml與≥35u/ml的患者術(shù)后1年生存率，結(jié)果分別為96%和85%。Obeidat BR[5]分析了112例III～I(xiàn)V期卵巢癌患者，第3個療程后若CA125≥35u/ml，患者平均生存時間16個月，而<35u/ml患者達(dá)31個月，兩者有顯著差異。有學(xué)者對此觀點提出了異議，認(rèn)為腫瘤對化療是否敏感通過檢測第3次化療后CA125的值而有體現(xiàn)，但對預(yù)后沒有判斷意義。提出CA125的半衰期作為判斷預(yù)后的指標(biāo)優(yōu)于CA125含量測定[6]。有學(xué)者報道[7]報道，CA125半衰期與第2次探查術(shù)的符合率為100%，與3次探查術(shù)的符合率為90.9%。有學(xué)者運用指數(shù)曲線的回歸模型研究后認(rèn)為[8]：CA125半衰期延長，預(yù)示著患者病情進(jìn)展及對化療缺乏敏感性。本研究也表明：T1/2>20d者腫瘤的復(fù)發(fā)率為T1/2<20d的4.44倍，前者無癌生存時間平均為（14.33±7.93）月，后者為（36.4±7.72）個月，兩者有明顯差異。同時我們還發(fā)現(xiàn)縮瘤術(shù)后殘留病灶≥2cm者，CA125下降程度<50%，術(shù)后殘留病灶<2cm者，CA125下降程度>50%， CA125下降快說明T1/2短，術(shù)后殘存病灶小，對化療敏感，故預(yù)后好。因此，CA125半衰期不僅能反應(yīng)腫瘤對化療的敏感程度，同時能判斷腫瘤的預(yù)后。縮瘤術(shù)后CA125下降以60%為界，如果術(shù)后CA125下降程度高于60%，殘留病灶可能>2cm。

3.3監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn) 用CA125作為檢測依據(jù)要比臨床客觀指標(biāo)早1～6個月。在卵巢癌治療過程中，93%患者的血清CA125值與病情的變化基本一致。治療后病情進(jìn)展者，血清CA125 80%會升高，而治療后有效病情好轉(zhuǎn)者87%降低，總符合率88%。血清CA125的動態(tài)測定與卵巢癌臨床擴(kuò)散的符合率為90%[9，10]。因此，對監(jiān)測卵巢癌的進(jìn)展具有重要意義。但小型腫瘤，癌灶過小，釋放的抗原量少，經(jīng)全身血液稀釋后血中的濃度很低，較難檢測。其敏感性僅68%，所以腫瘤負(fù)荷不及3～5cm會出現(xiàn)假陰性反應(yīng)。本文通過對16例患者的追蹤隨訪觀察，分析二探術(shù)前CA125變化與二探術(shù)結(jié)果之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CA125<30u/ml二探術(shù)均為陰性，當(dāng)CA125>65u/ml二探術(shù)均為陽性，而CA125 波動在35～65u/ml之間時，有4例在二探術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，病灶直徑在1～2cm。另外，2例二探術(shù)為陰性，結(jié)合以前CA125動態(tài)觀察結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)前者術(shù)后CA125下降程度低于50%，T1/2>20d，因此，我們認(rèn)為在腫瘤的監(jiān)測過程中，應(yīng)動態(tài)觀察CA125值的變化，當(dāng)CA125濃度在30u/ml以上時要引起重視，作為疾病檢測指標(biāo)， CA125值應(yīng)定為35u/ml，同時結(jié)合術(shù)后CA125下降程度及其半衰期綜合判斷。

總之，動態(tài)測定血清CA125值及其半衰期不僅可以反應(yīng)治療過程中效果，而且，還有助于判斷預(yù)后和復(fù)發(fā)情況。作為卵巢癌的診斷建議采用以65u/ml為標(biāo)準(zhǔn)，而作為術(shù)后監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)，多強(qiáng)調(diào)檢測選擇采用以35u/ml為標(biāo)準(zhǔn)，同時結(jié)合術(shù)后CA125下降程度及其半衰期綜合判斷。

參考文獻(xiàn)：

[1]Clarker-Pearson DL.Screning of ovarian cancer [J].N Engl J Med，2009，361（2）：170.

[2]Buller RE， Berman ML，Bloss JD， etal. CA125 regression： A model for epithelial ovarian cancer response[J].Am J Obstet Gynecol，1991，165，360.

[3]武春梅，李霞蓮，李玲，等.聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物在卵巢腫瘤診斷中的應(yīng)用[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（6）：724.

[4]Berek JS， Bast RC. Ovarian cancer screening. The use of serial complement tumor markers to improve sensitivity and specificity for early detection[J].Cancer，1995，76（suppl 10），2092.

[5]Obeidat BR and Amarin ZO： Struma ovarii with pseudo-Meigs' syndrome and elevated CA125 levels[J]. J Obstet Gynaecol，2007，27：97-98.

[6]Lawicki S， Bedkowska GE， Gacuta-Szumarska E， et al. The plasma concentration of vegf， he4 and ca125 as a new biomarkers panel in different stages and sub-types of epithelial ovarian tumors[J].J Ovarian Res 2013，6：45.

[7]Rana V， Srinivas V， Bandyopadhyay S， et al.Bilateral benign non functional struma ovarii with Pseudo-Meigs' syndrome[J].Indian J Pathol Microbiol 2009，52：94-96.

[8]Mitrou S， Manek S and Kehoe S. Cystic struma ovarii presenting as pseudo-Meigs' syndrome with elevated CA125 levels. A case report and review of the literature[J]. Int J Gynecol Cancer，18：372-375，2008.

[9]Karlsen MA， Sandhu N， Hogdall C， et al. Evaluation of he4， ca125， risk of ovarian malignancy algorithm （roma）and risk of malignancy index （RMI） as diagnostic tools of epithelial ovariancancer in patients with a pelvic mass[J]. Gynecol Oncol 2012，127：379-83.

[10]Siegel R， Ward E， Brawley O， et al. Cancer statistics： the impact ofeliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancerdeaths[J].CA Cancer J Clin，2011，61：212–36.編輯/馮焱