合成醋酸可的松新路線中脫保護反應的研究

合成醋酸可的松新路線中脫保護反應的研究

趙巖巖 ， 馮書曉 ， 章亞東

(鄭州大學 化工與能源學院 ， 河南 鄭州450001)

摘要：以21-脫氧可的松為原料，探索了一條合成醋酸可的松的新路線，并對路線中的脫保護反應進行了研究。通過對脫保護反應機理的探討和正交實驗找到了最優(yōu)的反應條件，當T=25 ℃，t=3 h，n(溴代鹽)∶n(K2CO3)=1∶3，V(乙醇)∶V(水)=4∶1時，產品溴代物的收率最高，達到了84.57%，通過驗證，收率穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產。

關鍵詞：醋酸可的松 ； 合成 ； 脫保護 ； 正交實驗

中圖分類號：TQ463

收稿日期：2015-01-11

作者簡介：趙巖巖(1987-)，女，碩士在讀，從事制藥工程研究工作，電話：18224531862；聯系人：章亞東(1965-)，男，教授，博導，從事有機合成研究工作，E-mail：zzuzhangyadong@126.com。

Study on Deprotection in a New Process for

Synthesis of Cortisone Acetate

ZHAO Yanyan ， FENG Shuxiao ， ZHANG Yadong*

(School of Chemical Engineering and Energy, Zhengzhou University , Zhengzhou450001 , China)

Abstract:The new synthesis of cortisone acetate is starting from 21-deoxyco- rtisone,and we do research to the deprotection in it.Through discuss the reaction mechanism of deprotection and orthogonal experiment,the best reaction cond- ition are got,when the reaction temperature is 25 ℃、reaction time is 3 hours、molar ratio of bromine salt and potash is 1∶3,volume ratio of ethanol and water is 4∶1,the yiel- d of bromide is 84.57%.And the yield is stable through certification,so the process is suitable for industrial production.

Key words:cortisone acetate ; synthesis ; deprotection ； orthogonal experiment

醋酸可的松(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，化合物5)，以下簡稱醋可。醋可是一種甾體藥物，作為腎上腺皮質激素主要治療腎上腺皮質功能減退。另外，它還可以治療角膜炎、中耳炎、關節(jié)炎[1-4]等。

關于醋可合成工藝的報道很少，多見報道的是其相似化合物的合成方法，在C21上引入乙酰氧基方面，應用最多的是碘化、酯化路線，Ringold等[5]最早發(fā)明了碘代方法。大多數甾體藥物的合成中，C-21位乙酰氧基化采用的都是碘代方法，I2作為鹵化劑[6-7]。目前，工業(yè)上生產醋可的工藝是：以21-脫氧可的松(17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，化合物1)和I2為原料，經過碘代、酯化得到醋可[8]。此工藝過程中，碘的轉化率不高，且副產物CaI2中也含有較大部分的碘離子，造成價格昂貴的碘大量流失，增加了生產成本，總收率也不高，副產的無機鹽量大，對環(huán)境污染嚴重。為了解決這一問題，本課題組前輩參考有關文獻[9-10]，以化合物1和ICl為原料，進行碘代反應生成碘代物，再與KOAc酯化生成醋可[11]。在此工藝中，碘可以百分百利用，不會造成碘的浪費，降低了生產成本。缺點在于生成的碘代物極不穩(wěn)定，實驗的重復性差，不利于工業(yè)化生產。

本研究參考有關文獻[12]，探索了一條新的制備醋可的工藝路線，路線如圖1所示，以Br2代替了價格昂貴的I2做鹵化劑，降低了生產成本。而且Br2

圖1　醋酸可的松合成路線

與底物反應后生成的HBr被氧化為Br2，重新得到利用[13]，沒有被浪費，原子經濟性較高，減少了副產物，減小了對設備的損傷。

在前期工作中，我們以化合物1作為原料，經過C-3位羰基保護、C-21位α-氫溴代得到1-(21-溴-17α-羥基-11,20-二酮孕甾-4-烯-3叉)吡咯烷氯化物(化合物3，以下簡稱溴代鹽)，后溴代鹽脫去C-3位保護基團生成21-溴-17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(化合物4，以下簡稱溴化物)，而后溴化物發(fā)生酯化反應生成醋可。在此條路線中，第三步脫保護階段收率較低，導致整條路線的總收率降低。為此，本課題組開展了一些工作，以提高C-3位脫保護反應收率。主要是通過正交實驗，選取了影響反應的主要因素 ，建立了優(yōu)化的脫保護反應條件，提高了反應收率，具有潛在的工業(yè)應用價值。

1實驗部分

1.1試劑和儀器

Bruker Avance Digital 400核磁共振分析儀；Nicolet IR-200 紅外光譜分析儀；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵；RE-52C旋轉蒸發(fā)儀； 21-脫氧可的松(河南利華制藥有限公司)；K2CO3、無水乙醇(天津市風船化學試劑科技有限公司，分析純)。

1.221-溴-17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(4)的合成

取適量前期合成并經純化過的化合物3、乙醇—水(體積比為4∶1)的混合溶液、適量的K2CO3投入到裝有冷凝管的50 mL三口圓底燒瓶中，攪拌，加熱至25 ℃，N2保護下恒溫反應1 h。將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾，除去大部分溶劑，加入適量的蒸餾水，有固體析出，抽濾，用水洗滌，真空干燥后得到白色固體即化合物4。

2結果與討論

2.1產物4結構鑒定

1HNMR(CDCl3)：δ=0.689(3H，H-19)，1.412(3H，H-18)，4.023～4.057(1H，H-21)，4.290～4.324(1H，H-21)，5.738(1H，H-4)。

13CNMR(CDCl3)：δ=15.947(C-19)，17.271(C-18)，23.150(C-15)，32.022(C-7)，32.320(C-6)，33.772(1)，33.961(16)，34.295(C-2)，36.349(C-21)，36.383(C-8)，38.187(C-10)，49.254(C-12)，50.655(C-13)，50.793(C-14)，61.404(C-9)，88.861(C-17)，124.147(C-4)，169.551(C-5)，198.717(C-3)，203.541(C-20)，210.566(C-11)。

2.2反應機理探討

本步反應是烯胺的水解反應。反應過程中帶負電的氫氧根進攻C-4幫助質子的脫去，此時電子云發(fā)生偏移生成烯胺結構；然后質子進攻具有孤對電子的N，此時碳氮鍵上的電子云偏向N而使C顯正電性；水中的氧原子作為親核試劑進攻C-3同時脫去吡咯烷基，形成烯醇式結構，經雙鍵重排得到C-3位的羰基。

2.3反應結果討論

溴代鹽的保護基團在堿性條件下不穩(wěn)定，因此可以在堿性條件下脫去保護基。在反應后期，溶液的顏色變?yōu)榈S色，是因為脫保護后吡咯烷游離出來，發(fā)生氧化作用而變色。底物易溶于乙醇，而無機堿易溶于水，所以，此反應最好采用混合溶劑，使反應液呈均相，有利于反應的進行。

2.4合成工藝的優(yōu)化

本實驗是溴代鹽在堿的作用下水解脫去C-3位羰基保護基團的過程。反應中采用K2CO3為堿性催化劑，其用量的多少對水解過程的速度有著很大的影響；試驗中采用乙醇和水的混合溶劑作為反應溶劑，二者的比例關系到溴代鹽和K2CO3能否充分接觸，能否充分反應；理論上，反應時間相同的情況下，溫度越高水解速度越快，但是溫度過高可能會造成副反應的發(fā)生；反應溫度相同的情況下反應時間則關系到水解能否完全。因此，我們著重考察了反應時間、反應溫度、溴代鹽與K2CO3的投料物質的量比、反應溶劑中乙醇和水的比例這四個因素對反應收率的影響。

2.4.1正交表的設計

根據前期探討，對溴代鹽脫保護時，影響其收率的主要因素為反應時間(A)、反應溫度(B)、溴代鹽與K2CO3的投料物質的量比(C)、反應溶劑中乙醇和水的比例D。因此設計成4因素3水平正交實驗[14]，因素水平見表1，試驗結果見表2。

表1　因素水平表

2.4.2正交試驗結果

①結果表明，四個因素影響反應收率的順序為C>B>D>A，說明溴代鹽與碳酸鉀的投料物質的量比對反應收率的影響最大，其次為反應溫度和反應溶劑中乙醇和水的體積比，反應時間的影響相對來說較小。分別比較不同因素的收率，結合K值，確定最佳反應工藝為C2B3D1A3。 ②此反應是烯胺的水解反應，K2CO3在反應中作為催化劑，且提供了堿性環(huán)境，適當過量的K2CO3有助于反應收率的提高。③在其他三個因素相同的情況下，當反應溶劑V(乙醇)∶V(水)=4∶1時反應收率最高。④此反應水解速度很快，反應時間的影響最小。較低的反應溫度對保證反應產物的穩(wěn)定性、減少副反應的發(fā)生等有很重要的作用。

表2　 L 9(3 4)正交實驗結果

2.4.3優(yōu)化條件下試驗結果驗證

據此最佳工藝條件重復3次試驗，以驗證該工藝的合理性和穩(wěn)定性，試驗結果見表3。

表3　驗證實驗結果

表3結果表明，驗證實驗測得反應收率高于正交試驗中的最高收率，且收率較穩(wěn)定，驗證試驗結果符合要求。

3結論

①在相關文獻的基礎上，探索了一條新路線合成醋可。即以21-脫氧可的松(化合物1)為原料，溴作為鹵化劑，進行鹵代、酯化反應生成醋可。②對此路線中的脫保護反應進行了研究，即以化合物3為原料，K2CO3為堿性催化劑，乙醇、水做反應混合溶劑，脫去C-3位保護基團得到溴代物化合物4，并對脫保護的反應機理進行了探討。③對化合物4的結構進行了FTIR、1H-NMR、13C-NMR鑒定，確定了物質結構的正確性。④通過正交實驗對脫保護反應進行優(yōu)化，找出了最佳的反應條件：T=25 ℃，t=3 h，n(溴代鹽)：n(K2CO3)=1∶3，V(乙醇)∶V(水)=4∶1，此時收率最高，達到了84.57%，與文獻相比，收率得到明顯提高。此條件下驗證三次，收率近乎穩(wěn)定，達到84.57%，適合工業(yè)化生產。

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大連理工探索出化學利用二氧化碳新方法

從大連理工大學獲悉，近日，該校精細化工國家重點實驗室“小分子活化與仿生催化”教育部創(chuàng)新團隊探索出化學固定二氧化碳新方法，成功設計出結晶狀化合物——結晶梯度聚碳酸酯，擴大了二氧化碳的使用范圍。

一直以來，化學法固定二氧化碳是各國科學家普遍關注的課題。但由于二氧化碳的高熱力學穩(wěn)定性，使其難以活化轉化為有用的化學品。

該校劉野、任偉民和呂小兵通過他們創(chuàng)制的手性優(yōu)勢雙核鈷催化劑，借助其高活性與高對映選擇性實現了二氧化碳與各種內消旋環(huán)氧烷烴的不對稱交替共聚合反應，聚合產物的對映選擇性高達99%，獲得了各種結晶性的二氧化碳共聚物。成功設計出一類新穎的結晶梯度聚碳酸酯，其熔點溫度可在一定范圍內調節(jié)，大大拓展了二氧化碳的使用范圍。

盡管部分手性聚碳酸酯是結晶的，但仍有很多是完全無定型的。研究團隊發(fā)現，不管是可結晶還是無定型的產品，具有相同結構但不同構型的手性聚碳酸酯經簡單的自組裝，可以形成高結晶性聚碳酸酯，耐熱性能明顯提高。

該研究組研究發(fā)現，具有不同結構和不同構型的手性聚碳酸酯經過簡單的自組裝，也可以形成高結晶性的聚碳酸酯。