冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)脫敏治療進展

鄭麗君 綜述 覃數(shù) 張冬穎 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

在冠心病患者中阿司匹林被廣泛應(yīng)用于抗血小板治療，但約20% 的患者對阿司匹林不耐受，其中0.5%～2.4%的患者對阿司匹林變態(tài)反應(yīng)［1］，這類患者阿司匹林的應(yīng)用受到限制。目前對這類患者的處理尚無一致公認的方案，脫敏治療被認為是一種安全、有效的策略。本文就阿司匹林變態(tài)反應(yīng)機制、類型及冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)脫敏治療進展進行綜述。

1 阿司匹林變態(tài)反應(yīng)機制及類型

阿司匹林是花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧酶(cyclooxygenase-1，COX-1)的抑制劑，通過滅活血小板中COX，抑制血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)生成，影響血小板聚集［2］。阿司匹林變態(tài)反應(yīng)可分為藥理反應(yīng)和免疫反應(yīng)兩大類。藥理反應(yīng)與COX-1 途徑被抑制、白三烯類物質(zhì)合成增多有關(guān);免疫反應(yīng)是通過抗阿司匹林特異性IgE 抗體介導(dǎo)［3］。結(jié)合阿司匹林變態(tài)機制、臨床表現(xiàn)及危險因素等，Gollapudi 等［4］將阿司匹林變態(tài)反應(yīng)分為五大類型:Ⅰ型為呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)，即阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病;Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型均為皮膚變態(tài)反應(yīng);Ⅴ型為全身變態(tài)反應(yīng)。目前認為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型為藥理反應(yīng)，Ⅳ/Ⅴ型為免疫反應(yīng)。在皮膚變態(tài)反應(yīng)中，Ⅱ型反應(yīng)是慢性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria，CIU)患者在首次使用阿司匹林或其他非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)后出現(xiàn)蕁麻疹、血管性水腫加重。Ⅲ型患者無慢性蕁麻疹病史，在首次使用阿司匹林或其他NSAIDs 出現(xiàn)皮膚變態(tài)反應(yīng)。Ⅳ型反應(yīng)在多次使用阿司匹林后出現(xiàn)，極少與其他NSAIDs 發(fā)生交叉反應(yīng)。Ⅴ型反應(yīng)屬于類變態(tài)反應(yīng)，但近年多個研究均報道未找到阿司匹林引起變態(tài)性反應(yīng)的確切證據(jù)［5-6］。

2 阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的診斷

阿司匹林變態(tài)反應(yīng)激發(fā)試驗是診斷阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的金標準，包括口服、吸入、鼻激發(fā)試驗。其中口服激發(fā)試驗最常用，對阿司匹林變態(tài)反應(yīng)診斷的敏感性約為89%，特異性達93%［7］。但完成各種激發(fā)試驗至少需要數(shù)小時，且可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，故阿司匹林激發(fā)試驗不推薦單純用于臨床診斷。目前對阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的診斷仍主要是依賴病史采集及評估，因而診斷的敏感性、特異性均較低，且缺乏對照研究。

3 阿司匹林變態(tài)反應(yīng)脫敏治療

3.1 脫敏機制

阿司匹林脫敏治療被認為是誘導(dǎo)對阿司匹林的臨時不反應(yīng)狀態(tài)［8］，或通過逐漸增加阿司匹林給藥量來消除其藥理和免疫反應(yīng)［6］。具體機制尚不明確，可能與減少白三烯產(chǎn)物、下調(diào)白三烯受體，使肥大細胞釋放的組胺、類胰蛋白酶減少有關(guān)。但不同于免疫治療，脫敏成功后需長期使用阿司匹林維持，否則在停藥2～7 d 后會再次敏感化［9］。

3.2 脫敏時機

Scripps 等多個研究均提示Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)容易脫敏成功，Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)脫敏困難，其具體原因尚不明確，但小劑量阿司匹林在部分Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)患者中可耐受［10］。傳統(tǒng)Scripps 方案是針對病情較穩(wěn)定的阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者;Wong、Silberman等快速脫敏方案在口服阿司匹林后6 h 內(nèi)即可完成脫敏治療［11］，在急性冠狀動脈綜合征或支架植入術(shù)后可盡早啟動抗血小板治療。2013 年Giuseppe 等提出在介入術(shù)前或術(shù)后(包括急性ST 段抬高型心肌梗死)，采用阿司匹林靜脈脫敏治療，43例中42例完成脫敏，其較口服給藥更迅速［12］。

3.3 脫敏靶劑量

不同脫敏方案中阿司匹林脫敏靶劑量不一致。傳統(tǒng)Scripps 方案靶劑量為400～650 mg［13］，快速脫敏方案中Wong 方案靶劑量為81～325 mg，Silberman、Rossini 方案靶劑量為75～100 mg［14-16］。2010 年的CURRENT-OASIS 7 研究表明在行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的急性冠狀動脈綜合征患者中小劑量(75～100 mg)阿司匹林與大劑量(300～325 mg)阿司匹林在有效性與安全性上無差異［17］。2013 年歐洲穩(wěn)定性冠心病指南也提出小劑量(75～100 mg)阿司匹林在冠心病中風險-效益最優(yōu)［18］。而對阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者，Stevenson 等［19］回顧性分析了Scripps 研究中172例患者，發(fā)現(xiàn)大劑量阿司匹林(325 mg)同時具有抗炎作用，可改善慢性呼吸道癥狀，減少糖皮質(zhì)激素使用量。基于上述研究，2013 年White 等［5］提出迅速達到81 mg靶劑量為脫敏目標，部分患者可繼續(xù)門診脫敏，增加劑量至325 mg。

3.4 脫敏方案

脫敏治療是從小劑量開始按一定時間間隔逐漸增加阿司匹林給藥劑量，當出現(xiàn)陽性反應(yīng)則重復(fù)該劑量直至無反應(yīng)，最終達到脫敏靶劑量。不同變態(tài)反應(yīng)類型，脫敏治療方案有所不同。而不同脫敏方案主要在耗時、起始劑量及靶劑量上存在差異，目前尚無一致的標準脫敏治療方案，常見脫敏方案見附表1。

表1 常見的阿司匹林脫敏方案

3.4.1 阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病脫敏方案

阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者合并冠心病時推薦脫敏治療［20］，其中以Scripps 方案為代表。傳統(tǒng)Scripps 方案需要在重癥監(jiān)護病房耗時2～3 d 完成［10］，在不穩(wěn)定性冠心病患者需緊急啟動阿司匹林治療中不適用。2006 年Stevenson 等［20］提出，阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者脫敏前1 周使用白三烯類調(diào)節(jié)劑可降低或消除支氣管痙攣反應(yīng)，這讓阿司匹林脫敏治療可在門診條件下安全進行，有可能成為門診常規(guī)操作。

3.4.2 皮膚變態(tài)反應(yīng)脫敏方案

2000 年Wong 等［14］對11例阿司匹林或其他NSAIDs 變態(tài)反應(yīng)過敏的患者進行脫敏治療，其中9例為冠心病。脫敏前根據(jù)患者既往耐受情況，10例患者使用了氯雷他定、西替利嗪等抗組胺類藥物預(yù)處理，且其中1例近期曾發(fā)生過阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的患者在使用抗組胺藥物基礎(chǔ)上加用了醋酸潑尼松片。但脫敏前預(yù)處理的作用并不明確。脫敏從0.1 mg 起始劑量開始，1～2 h 達到81～325 mg 脫敏靶劑量。最后9例患者成功完成脫敏治療，2例慢性蕁麻疹患者未能完成脫敏。Wong 方案耗時短，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率小，且靶劑量高，為選擇合適的治療量提供了方便。2011年Christou 等［21］參照Wong 方案對11例擬行PCI 的阿司匹林變態(tài)反應(yīng)患者進行了脫敏，11例均成功完成脫敏。

2005 年Silberma 等［15］對16例皮膚變態(tài)反應(yīng)的急性冠狀動脈疾病患者進行脫敏治療，脫敏前均未使用抗組胺藥物或糖皮質(zhì)激素預(yù)處理。從1 mg 或5 mg 劑量的阿司匹林開始脫敏，達到75 mg 或100 mg 的靶劑量。16例患者中，15例脫敏成功。僅1例未完成脫敏者，在阿司匹林劑量增加至100 mg 時出現(xiàn)哮喘發(fā)作，在吸入沙丁胺醇癥狀緩解后未再嘗試脫敏治療。Silberman 方案起始劑量相對較大，能迅速達血藥濃度，完成脫敏時間短，使冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)可接受藥物洗脫支架而不增加圍手術(shù)期風險。2013 年香港醫(yī)學雜志報道了李健棠等采用Silberman 方案對24例阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的中國冠心病患者進行了脫敏治療，20例(83%)成功脫敏，為中國人有效、安全地完成阿司匹林脫敏治療提供了依據(jù)［22］。

4 小結(jié)

大量臨床研究證明阿司匹林脫敏治療安全、有效，但目前因為無公認的標準脫敏方案，對慢性蕁麻疹患者脫敏困難等問題，在臨床較少采用。隨著介入術(shù)治療在冠狀動脈病變中的廣泛應(yīng)用，阿司匹林脫敏治療的進一步研究、發(fā)展，阿司匹林脫敏療法或可成為冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的常規(guī)治療。

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