比伐盧定在直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療應(yīng)用的臨床研究進(jìn)展

張飛飛 綜述 黨懿 齊曉勇 審校

(河北省人民醫(yī)院心臟中心，河北 石家莊 050051)

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)能夠迅速開通ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的梗死相關(guān)動(dòng)脈，挽救瀕死心肌，改善臨床預(yù)后。最佳的抗栓治療策略是確保PPCI 安全性及有效性的先決條件，由于STEMI 患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)及較重的血栓負(fù)荷，急需有效且可調(diào)節(jié)的抗栓藥物［1-2］。肝素的廉價(jià)性使其作為經(jīng)典的抗凝藥物廣泛應(yīng)用于PPCI，但該藥物治療窗口窄、藥物代謝尚不明確且易導(dǎo)致肝素誘發(fā)的血小板減少癥［3］。

比伐盧定是一種可逆性的直接凝血酶抑制劑，可抑制游離及與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，由于其不與血漿蛋白結(jié)合，因此半衰期較短，抗凝效果可以預(yù)測(cè)，可安全應(yīng)用于輕度腎功能不全患者［4］。目前相關(guān)臨床研究及薈萃分析均表明與肝素加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑相比，比伐盧定具有相似的缺血事件發(fā)生率，但其能夠顯著降低行冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者大出血的風(fēng)險(xiǎn)［5-9］。HORIZON-AMI、EUROMAX 研究結(jié)果的發(fā)表進(jìn)一步表明比伐盧定能夠減低行PCI 的STEMI患者大出血的風(fēng)險(xiǎn)，且能帶來長(zhǎng)期獲益［10-11］。但HEAT-PPCI 及BRAVE 4 研究結(jié)果的公布，對(duì)于STEMI 患者PCI 中采用肝素與比伐盧定抗凝的臨床療效和安全性帶來巨大爭(zhēng)議，本文就比伐盧定與肝素在STEMI患者PPCI 中應(yīng)用的相關(guān)臨床研究做一綜述。

1 HORIZONS-AMI 研究

HORIZONS-AMI 是首次在行PPCI 的STEMI 患者中比較應(yīng)用比伐盧定與低分子肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑抗栓治療的大型前瞻性、非盲性、隨機(jī)、多中心研究。該研究入選3 602例研究對(duì)象，以1∶1 比例隨機(jī)分入比伐盧定組(n=1 800)或肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組(n=1 800)，基線資料見表1。

表1 各項(xiàng)研究資料特點(diǎn)

比伐盧定以0.75 mg/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射，隨后術(shù)中以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈應(yīng)用，無(wú)需檢測(cè)激活凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT);肝素以60 IU/kg經(jīng)靜脈注射，并隨時(shí)補(bǔ)充劑量以保證術(shù)中ACT 維持于200～250 s;肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組患者在介入術(shù)治療前常規(guī)應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑(阿昔單抗或替羅非班)，比伐盧定組僅介入術(shù)治療后出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或巨大血栓才考慮應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。主要研究終點(diǎn)為大出血及凈不良臨床事件(包括大出血、死亡、再梗死、靶血管重建、腦卒中事件的組合)。30 d 的隨訪結(jié)果表明，與肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑相比，比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率增加，但心源性及非心源性病死率顯著下降，亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生兩組之間無(wú)明顯差異，總之其降低了凈不良臨床事件發(fā)生率(9.2% vs 12.1%;P=0.005)，主要原因是顯著降低了大出血事件(4.9% vs 8.3%;P＜0.001)［12］。6 個(gè)月的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)比伐盧定并未降低患者的心肌梗死面積、心肌氧耗、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVFE)及左心室容積指數(shù)［13］。但1 年的隨訪研究結(jié)果表明比伐盧定組大出血及不良臨床事件均顯著降低［14］。2011 年公布的3 年隨訪研究結(jié)果比伐盧定顯示出同樣的優(yōu)勢(shì)，其能夠帶來持續(xù)獲益，包括降低病死率、心血管病病死率、再梗死率及大出血事件［15］。

比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生增加，可能是由于噻吩并吡啶類藥物尚未發(fā)揮最大的抗血小板作用及比伐盧定停止應(yīng)用后凝血酶活性增強(qiáng)。但基于密切的監(jiān)護(hù)及迅速的臨床治療措施顯著降低了因急性支架內(nèi)血栓引起的不良事件。尚需進(jìn)一步研究確定應(yīng)用更加強(qiáng)效且迅速發(fā)揮作用的噻吩并吡啶類藥物及延長(zhǎng)比伐盧定應(yīng)用時(shí)間是否能夠降低急性支架內(nèi)血栓事件并且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果的公布使STEMI 的臨床治療策略發(fā)生了很多調(diào)整，比如經(jīng)橈動(dòng)脈入路增加以減少出血及血管并發(fā)癥;替格瑞羅及普拉格雷的應(yīng)用更加廣泛;糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑不再作為常規(guī)使用，其應(yīng)用率下降等。

2 EUROMAX 研究

隨著橈動(dòng)脈入路作為常規(guī)選擇及新型口服P2Y12受體抑制劑的廣泛應(yīng)用，EUROMAX 研究進(jìn)一步驗(yàn)證了在入院前應(yīng)用比伐盧定是否優(yōu)于肝素加選擇性應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。該研究為前瞻性、非盲性、隨機(jī)、國(guó)際多中心研究。該研究入選2 218例患者，在首次醫(yī)療接觸后即隨機(jī)分為比伐盧定組或肝素/低分子肝素加選擇性應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組(對(duì)照組)，最終納入2 198例患者(比伐盧定組n=1 800、對(duì)照組n=1 800)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，基線資料見表1。比伐盧定組以0.75 mg/kg 經(jīng)靜脈注射，術(shù)中以1.75 mg/(kg· h)持續(xù)，介入術(shù)后以0.25 mg/(kg· h)持續(xù)應(yīng)用4 h;對(duì)照組中肝素以100 IU/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射或以60 IU/kg 靜脈注射加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑或者應(yīng)用依諾肝素以0.5 mg/kg給予;比伐盧定組于介入術(shù)治療中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或巨大血栓可考慮應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。該研究30 d的主要終點(diǎn)事件為全因死亡及非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血，次要研究終點(diǎn)事件為全因死亡、非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血、主要不良心臟事件(包括死亡、再梗死、再血管化、腦卒中)、凈不良臨床事件(包括主要心血管事件、非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血)。研究表明與對(duì)照組相比，在轉(zhuǎn)運(yùn)患者行PPCI 中應(yīng)用比伐盧定減少了主要研究終點(diǎn)事件發(fā)生，明顯降低大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善臨床預(yù)后，但急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高［16］。

該研究具有與HORIZONS-AMI 研究相似的急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，表明延長(zhǎng)比伐盧定應(yīng)用時(shí)間或應(yīng)用新型口服P2Y12 受體拮抗劑尚不能降低該事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？诜盟幊浞职l(fā)揮抗血小板作用時(shí)間較長(zhǎng)，是否經(jīng)靜脈應(yīng)用此類藥物可改善結(jié)果，仍需進(jìn)一步研究。該研究不足其一是由于研究對(duì)象入選較慢，中途變更了研究終點(diǎn)而降低樣本量;其二是開放性研究引起的報(bào)告偏倚;其三是對(duì)照組依諾肝素應(yīng)用比例較低。

3 HEAT-PPCI 研究

基于以上兩項(xiàng)研究中各組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑應(yīng)用的基線不一致，HEAT-PPCI 研究平衡了除兩組中除比伐盧定與肝素之外的治療措施，是首次頭對(duì)頭比較比伐盧定與肝素治療效果的大型隨機(jī)對(duì)照研究。該研究共入選1 829例患者，在冠狀動(dòng)脈造影前隨機(jī)分為比伐盧定組或肝素組，依據(jù)ESC 指南糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑選擇性應(yīng)用于兩組患者。最終納入1 812例患者(比伐盧定組n=905、對(duì)照組n=907)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，基線資料見表1。比伐盧定以0.75 mg/kg 靜脈注射，術(shù)中以1.75 mg/(kg· h)持續(xù)，若負(fù)荷量后5～15 min 或術(shù)后ACT＜225 s，可再給予0.3 mg/kg 靜脈注射;術(shù)前肝素以70 IU/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射，若負(fù)荷劑量后5～15 min 或術(shù)后ACT＜200 s，可再次給予。該研究28 d 的主要有效性終點(diǎn)為主要心血管事件(包括全因死亡、腦血管事件、再梗死、非計(jì)劃的靶血管重建)，主要安全性終點(diǎn)為大出血事件，次要研究終點(diǎn)包括支架內(nèi)血栓、心肌酶釋放、小出血。該研究發(fā)現(xiàn)肝素降低了主要心血管事件的發(fā)生，主要是降低急性支架內(nèi)血栓形成，且并未增加出血并發(fā)癥，降低了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［17］。該研究特點(diǎn):(1)為單中心研究，尚需大規(guī)模多種研究證實(shí);(2)納入所有患者可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，且后獲取知情同意的做法引發(fā)了很大爭(zhēng)議，但該做法可縮短D 到B 的時(shí)間。

4 BRAVE 4 研究

目前多項(xiàng)指南將比伐盧定與普拉格雷作為STEMI患者治療中的I 級(jí)推薦。BRAVE 4 為一項(xiàng)前瞻性、非盲性、隨機(jī)、多中心研究，比較了在PPCI 聯(lián)合應(yīng)用該兩種藥物與肝素加氯吡格雷的臨床結(jié)局。該研究入選548例研究對(duì)象，隨機(jī)分為比伐盧定加普拉格雷組(n=271)或氯吡格雷加肝素組(n=277)，基線資料見表1。普拉格雷以60 mg 負(fù)荷劑量開始，之后每天以10 mg 維持;比伐盧定以0.75 mg/kg 靜脈注射，術(shù)中以1.75 mg/(kg· h)持續(xù);氯吡格雷以600 mg 負(fù)荷劑量開始，之后每天以75 mg 維持;肝素以70～100 IU/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射。30 d 的主要研究終點(diǎn)包括全因死亡、心肌梗死、非計(jì)劃靶血管再次重建、支架內(nèi)血栓、腦卒中、大出血。研究結(jié)果表明兩組之間臨床終點(diǎn)事件無(wú)顯著差異，包括支架內(nèi)血栓或大出血兩組間亦無(wú)顯著差異［18］。

普拉格雷作為三代強(qiáng)效的P2Y12 受體拮抗劑，TRITOM-TIMI 38 研究證實(shí)與氯吡格雷相比，其可明顯降低全因死亡、心肌梗死、腦卒中事件的發(fā)生［19］。此外，HORIZONS-AMI 研究證實(shí)與肝素相比，比伐盧定可減少臨床不良事件發(fā)生，降低出血事件。但BRAVE 4 研究卻發(fā)現(xiàn)聯(lián)合比伐盧定與普拉格雷并未增加臨床獲益。最終由于資金缺乏、入組緩慢，該研究提前終止，因此檢驗(yàn)效能減低。

綜上所述，HORIZON-AMI、EUROMAX 研究肯定了比伐盧定短期及長(zhǎng)期的臨床獲益，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，但支架內(nèi)血栓發(fā)生率增高，有學(xué)者表示與肝素組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的應(yīng)用率較高相關(guān)。HEAT-PPCI 研究中兩組均選擇應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，使用率相似，結(jié)果比伐盧定組血栓發(fā)生仍高，出血事件兩組間無(wú)差異，對(duì)于其臨床應(yīng)用提出質(zhì)疑。因此在PPCI 中選擇比伐盧定或肝素抗凝仍存有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究。目前在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照、多中心的BRIGHT 研究比較了在PPCI 中應(yīng)用肝素或肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑或比伐盧定的臨床效果，其研究結(jié)果的公布勢(shì)必將提供新的依據(jù)。

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