阿爾茨海默病相關(guān)的生物信息學(xué)分析

·心腦血管及代謝性疾病·

阿爾茨海默病相關(guān)的生物信息學(xué)分析

高慧麗王笑寒李燕飛段冉冉滕軍放彭濤賈延劼

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南鄭州450052)

摘要〔〕目的探討阿爾茨海默病(AD)發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因。方法①利用生物信息學(xué)方法挖掘現(xiàn)有文獻(xiàn),NLP分析方法進(jìn)行關(guān)于AD文獻(xiàn)挖掘。②Gene Ontology(GO)分析方法進(jìn)行相關(guān)基因功能分類。③Pathway分析方法統(tǒng)計(jì)基因在每個(gè)Pathway中的富集程度。④基因網(wǎng)絡(luò)分析方法將上述三種結(jié)果整合為基因間的相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并篩選出AD相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的樞紐基因(Hub基因)。 結(jié)果與AD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的文獻(xiàn)和基因分別為8 900篇和898個(gè)，繪制與AD發(fā)生發(fā)展有關(guān)的相關(guān)基因的生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)AD相關(guān)基因的表達(dá)參與到14種生物學(xué)過程、12種細(xì)胞的組成和25個(gè)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(P<0.01)，執(zhí)行9種生物分子功能，并與24種疾病(P<0.01)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究基因/蛋白質(zhì)相互作用發(fā)現(xiàn)，PIK3CG等21個(gè)為AD相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)中連接程度最高的21個(gè)基因(P<0.05)，即Hub基因。結(jié)論文獻(xiàn)挖掘得到的相關(guān)信號(hào)通路(Cytokine-cytokine receptor interaction信號(hào)通路)及Hub基因(PIK3CG、CBL)與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞〔〕阿爾茨海默??；生物信息學(xué)；信號(hào)通路；Hub基因

Related bioinformatics analysis of Alzheimer's disease

GAO Hui-Li,WANG Xiao-Han,LI Yan-Fei,etal.

Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,Henan,China

Abstract【】ObjectiveTo discuss the genes that related with the development of Alzheimer's disease(AD) on the basis of the existing literature by bioinformatics methods.Methods①NLP analysis was used to gather genes related with AD.②All of these genes obtained from NLP analysis were classified in 3 functional groups by gene ontology(GO)analysis.③The enrichment P-value of genes was calculated for each pathway by pathway analysis.④Gene network analysis method was used to integrate the results of these three into the relationship network of genes and Filter out the Hub genes in the AD-related signal transduction pathway.ResultsGet 8 900 literatures and 898 genes that related with the development of AD were gotten,the expression of genes related to AD were involved in 14 kinds of biological processes,12 kinds of cellular components and 25 different signal transduction pathways(P<0.01),performed 9 biomolecular function,related to the development 24 kinds of diseases(P<0.01) by drawing the biological signaling network of these genes.Connectivity analysis was carried out and found that the connectivity of 21 genes(P<0.05) were the highest.ConclusionsSignaling pathway like cytokine-cytokine receptor interaction and genes such as PIK3CG,CBL which obtained through literature mining are closely associated with the development of AD.

【Key words】Alzheimer's disease;Bioinformatics;Signal pathway;Hub gene

第一作者：高慧麗(1988-)，女，在讀碩士，主要從事腦血管疾病研究。

2013年美國(guó)阿爾茨海默病(AD)患者約有520萬(wàn)，其中大于65歲的患者約有500萬(wàn)〔1〕。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，每年約有100萬(wàn)新發(fā)病例，到2050年，預(yù)計(jì)AD患者將達(dá)到1 380萬(wàn)，是目前患病人數(shù)的3倍〔1〕。雖然在過去的30年有大量針對(duì)AD的癥狀、發(fā)病原因、危險(xiǎn)因素和治療的研究，但是AD的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制尚不十分明確?，F(xiàn)有研究表明，Aβ、Tau、PS和ApoE等均在AD的發(fā)病過程中起到重要作用〔2〕，但上述幾個(gè)方面作為靶點(diǎn)的治療未取得良好效果。本研究利用生物信息學(xué)方法采集與AD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因，并整合成為相關(guān)基因間的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，篩選相關(guān)信號(hào)通路及樞紐基因(Hub 基因)。

1材料與方法

1.1數(shù)據(jù)信息分析內(nèi)容利用上海敏芯文獻(xiàn)挖掘分析系統(tǒng)(軟件著作權(quán)登記號(hào)：2009SR045504)，以“Alzheimer’s Disease”進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘及生物信息學(xué)分析找到近十年的human的信息。挖掘出與關(guān)鍵詞相關(guān)的所有基因形成列表；進(jìn)行g(shù)ene ontology、pathway和network分析。

1.2數(shù)據(jù)信息分析方法

1.2.1NLP 分析NLP的具體步驟是：①Document searching & formating:即文檔搜索和格式化，首先利用關(guān)鍵詞進(jìn)行文檔搜索，然后將搜索到的文檔整理成XML格式。②Gene mention tagging using ABNER:基因的描述的定位是利用ABNER軟件進(jìn)行的。③Conjunction resolution:關(guān)于提取的基因的描述中,如將“STAT3/5 gene”解析成為STAT3 gene和STAT5 gene。④Gene name normalization based on Entrez database:由于基因的名字在自由文本中比較混亂，為了方便分析和比較，將統(tǒng)一應(yīng)用官方基因符號(hào)對(duì)文章中的基因進(jìn)行描述。以NCBI的entrez gene數(shù)據(jù)庫(kù)中的基因符號(hào)為準(zhǔn)。⑤Statistical analysis:統(tǒng)計(jì)每個(gè)基因出現(xiàn)的頻率。一個(gè)基因出現(xiàn)的頻率越高，則該基因與本疾病相關(guān)的可能性越大。將PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)總數(shù)記作N，在PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中基因和相應(yīng)疾病分別獨(dú)立出現(xiàn)的頻率，分別記作m,n。假設(shè)實(shí)際中基因-疾病同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)為k，那么利用超幾何分布，可以計(jì)算出在完全隨機(jī)的條件下出現(xiàn)大于k次co-citation的概率

其中

1.2.2Gene ontology (GO)分析GO數(shù)據(jù)庫(kù)包括三方面功能信息，分別是基因參與的生物過程，所處的細(xì)胞位置，發(fā)揮的分子功能，并將各種功能概念組織成DAG(有向無(wú)環(huán)圖)的結(jié)構(gòu)。GO是一個(gè)使用有控制的詞匯表和嚴(yán)格定義的概念關(guān)系，將各物種的基因功能分類體系以有向無(wú)環(huán)圖的形式進(jìn)行統(tǒng)一表示，從而將基因的功能信息進(jìn)行較全面地概括，對(duì)傳統(tǒng)功能分類體系中常見的維度混淆問題進(jìn)行糾正。在基因表達(dá)譜分析中，基因功能分類標(biāo)簽和基因功能研究的背景知識(shí)常由GO提供。利用GO的知識(shí)體系和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)能夠發(fā)掘與基因差異表達(dá)現(xiàn)象關(guān)聯(lián)的單個(gè)特征基因功能類或多個(gè)特征功能類的組合。在本實(shí)驗(yàn)中，將靶基因向GO數(shù)據(jù)庫(kù)的各節(jié)點(diǎn)映射。計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)的基因數(shù)目。軟件使用R(http://www.r-project.org/)統(tǒng)計(jì)平臺(tái)下的GSEABase軟件包。按照生物學(xué)過程(biological process)，細(xì)胞組成(cellular component)，分子功能(molecular function)三種獨(dú)立的方式對(duì)差異表達(dá)的基因進(jìn)行分類。

1.2.3基因通路及網(wǎng)絡(luò)分析使用GenMAPP v2.1將基因向KEGG pathway數(shù)據(jù)庫(kù)映射，進(jìn)而統(tǒng)計(jì)基因在每個(gè)pathway中的富集程度(enrichment p-value)。同時(shí)整合 3 種不同的相互作用關(guān)系：1)KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中基因之間的蛋白互做、基因調(diào)控、蛋白修飾等關(guān)系；2)已有的高通量實(shí)驗(yàn)，如酵母雙雜交等證實(shí)的蛋白-蛋白相互作用；3)已有文獻(xiàn)報(bào)道的中提到的基因之間的相互作用。具體來(lái)講，下載KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中pathway數(shù)據(jù)，通過R(http://www.r-project.org/)下的KEGGSOAP (http://www.bioconductor.org/packages/2.4/bioc/html/KEGGSOAP.html)軟件包，分析基因組范圍內(nèi)的基因之間的相互作用，包括3種關(guān)系(表1)。蛋白-蛋白相互作用數(shù)據(jù)下載自MIPS數(shù)據(jù)庫(kù)(http://mips.helmholtz-muenchen.de/proj/ppi/)。co-cition算法被應(yīng)用于已有文獻(xiàn)報(bào)道的基因之間的相互作用。基本方法是：將PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)摘要下載到本地，將每個(gè)摘要分解為句子，然后分析每個(gè)句子中共同存在的基因名稱，即co-citation的基因。對(duì)于每對(duì)co-citation的基因，統(tǒng)計(jì)該基因?qū)Τ霈F(xiàn)的頻率?；?qū)Τ霈F(xiàn)的頻率越高，則基因間存在相互作用的可能性越大。將PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)總數(shù)記作N，在PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中基因?qū)χ械膬蓚€(gè)基因分別獨(dú)立出現(xiàn)的頻率，分別記作m，n。假設(shè)實(shí)際中基因?qū)ν瑫r(shí)出現(xiàn)的次數(shù)為k，k么利用超幾何分布，可以計(jì)算出在完全隨機(jī)的條件下出現(xiàn)大于 次co-citation的概率：

其中

最后，將以上三種數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行綜合考慮，并將其整合為基因間的相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。通過medusa軟件對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行圖形展示。通過構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)，可以使基因之間的相互關(guān)系在全局的水平上得到直觀的反應(yīng)，同時(shí)也能反映基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性。Hub基因即是在網(wǎng)絡(luò)中連接度高的基因。這些基因往往對(duì)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性起到重要作用。一般認(rèn)為Hub基因的重要性要高于普通基因，因?yàn)镠ub會(huì)影響大部分基因，是基因調(diào)控的核心。一般來(lái)講，大部分Hub基因都是轉(zhuǎn)錄因子，有的時(shí)候，也可能是激酶，如MAPK系統(tǒng)。

2結(jié)果

關(guān)鍵詞2.1文本挖掘程序分析結(jié)果利用搜索，共找到AD相關(guān)基因的文獻(xiàn)8 900篇。利用文本挖掘程序分析后共獲取相關(guān)gene 898個(gè)(表2)。目前，文本挖掘在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，主要是從文獻(xiàn)中抽取基因、蛋白、藥物、疾病等生物實(shí)體之間的關(guān)系。因此，可以進(jìn)一步分析得到的 898個(gè)相關(guān)基因以篩選出本研究感興趣的基因。

中圖分類號(hào)〔〕R741〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81071114)

通訊作者：賈延劼(1971-)，男，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，主要從事腦血管疾病基礎(chǔ)及臨床研究。

2.2AD 相關(guān)基因的生物學(xué)功能采用GO分析，將所有AD相關(guān)基因歸類到①生物學(xué)過程(表 3)，②細(xì)胞組成(表4)，③分子功能(表5)三種生物學(xué)關(guān)系中。結(jié)果顯示：AD相關(guān)基因主要參與細(xì)胞發(fā)展過程、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)壬飳W(xué)過程；AD相關(guān)基因的產(chǎn)物主要參與細(xì)胞膜、胞核及胞外非組織的構(gòu)造等細(xì)胞組分；最后，AD相關(guān)基因主要發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、核酸結(jié)合、激酶活性和轉(zhuǎn)錄調(diào)控活動(dòng)等分子功能。

2.3基因信號(hào)通路和網(wǎng)路分析通過pathway分析，得到生物信號(hào)通路共62條，其中有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的信號(hào)通路有25條(P<0.01)(表6)，并且發(fā)現(xiàn)Cytokine-cytokine receptor interaction信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)通路等與AD相關(guān)程度最高；同時(shí)找出與這些基因相關(guān)的24種疾病(P<0.01，表7)包括前列腺癌、肌萎縮側(cè)索硬化癥、慢性粒細(xì)胞白血病、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤等。最后通過整合ECrel、PPrel 和GErel三種關(guān)系，繪制出AD相關(guān)基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)，發(fā)現(xiàn)PIK3CG、CBL、GNAI1、JAK2、JUN、PIK3R3、CCND1、CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CX3CR1、CXCR4、EGFR、IL8RB、MAPK1、MAPK3、CTNNB1、MYC、FGFR2和GRB2這21個(gè)基因在信號(hào)通路中的鏈接程度最高(P<0.05)，被定義為Hub基因。并進(jìn)行連接度分析，通過連接度分析發(fā)現(xiàn)連接度最高的為PIK3CG(P=0.000 373)，其中有意義的互作基因共有17個(gè)：CBL,CD28,DNM1L,DNM2,EGFR,ERBB4,FGFR2,GAB2,GNAI1,GNB4,IRS1,JAK2,MAP2K1,MAP2K2,NGFR,PDPK1,PTPN11。

表1　基因網(wǎng)絡(luò)分析基因組范圍內(nèi)的基因之間的相互作用

表2　檢測(cè)AD相關(guān)基因部分列表

表3　AD相關(guān)基因功能分類之生物學(xué)過程

表4　AD相關(guān)基因功能分類之細(xì)胞組成

表5　AD相關(guān)基因功能分類之分子功能

表6　AD相關(guān)基因相關(guān)的信號(hào)通路

圖1　AD相關(guān)基因間的相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò) (連接邊：粉紅色=活化，藍(lán)色=抑制，黃色=結(jié)合)

名稱數(shù)目P值1 2型糖尿病120.0037749272 1型糖尿病140.0001165073 AD469.31×10-104 肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)2805 朊蛋白病152.02×10-66 幽門螺桿菌感染150.005771717 腫瘤通路721.84×10-98 結(jié)直腸癌246.13×10-69 腎細(xì)胞癌160.00303672710 胰腺癌205.71×10-511 子宮內(nèi)膜癌225.64×10-912 神經(jīng)膠質(zhì)瘤231.40×10-713 前列腺癌311.38×10-914 甲狀腺癌122.38×10-515 黑色素瘤204.58×10-516 膀胱癌222.11×10-1117 慢性粒細(xì)胞白血病251.53×10-718 急性髓細(xì)胞性白血病177.74×10-519 小細(xì)胞肺癌200.00076554620 非小細(xì)胞肺癌191.92×10-621 哮喘123.58×10-522 自身免疫性甲狀腺疾病130.00319214723 同種異體移植物排斥138.41×10-524 移植物抗宿主反應(yīng)130.000274878

3討論

AD是全球癡呆最常見的類型，其主要的組織病理學(xué)特征為：在人腦中，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積。細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)主要是由微管相關(guān)蛋白-Tau蛋白過度磷酸化形成。在正常組織中，Tau蛋白是微管蛋白的重要成分，對(duì)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸、囊泡、線粒體和常染色體的結(jié)構(gòu)起到重要的支持作用，也是神經(jīng)軸突生長(zhǎng)發(fā)展的必要物質(zhì)〔3〕。AD患者腦組織中Tau蛋白異常過度磷酸化，形成不溶性纖維并沉積在細(xì)胞內(nèi)。Aβ肽的纖維聚集物是淀粉樣斑塊的重要組成成分，Aβ肽是過表達(dá)的淀粉樣前體蛋白(APP)的代謝產(chǎn)物，Aβ的生成是AD的重要病理過程。許多研究表明，Tau蛋白和Aβ的生成異常都可能會(huì)引起神經(jīng)元突出功能和線粒體功能紊亂，并導(dǎo)致AD的神經(jīng)退行性變。很多其他的病理機(jī)制也與神經(jīng)元纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊沉積相關(guān)，比如炎癥反應(yīng)〔4〕、氧化損傷〔5〕、線粒體功能障礙〔6〕等。

基因和環(huán)境因素在AD的發(fā)病過程起到重要作用。研究表明，具有陽(yáng)性家族史者多呈常染色顯性遺傳和多基因遺傳，目前發(fā)現(xiàn)的突變基因主要是APP、PSEN1、PSEN2和APOE，且前三個(gè)基因多與早發(fā)性AD相關(guān)，而第四個(gè)基因多與遲發(fā)性AD相關(guān)，與散發(fā)性AD也有一定的相關(guān)性?？梢钥吹?，本次文獻(xiàn)挖掘得到了與AD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的898個(gè)基因，除了目前研究較多的APP、PSEN1、PSEN2、APOE、Tau蛋白編碼基因(MAPT)、裂解酶編碼基因(BACE)等基因外，還包括一些其他的基因，有待于進(jìn)一步深入研究。

繪制與AD發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)AD相關(guān)基因的表達(dá)參與到25個(gè)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(P<0.01)，并與24種疾病(P<0.01)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，AD患者的大腦組織中有一個(gè)重要的神經(jīng)病理學(xué)特征，即腦組織中的慢性炎癥反應(yīng)過程〔7,8〕，盡管伴發(fā)腦組織損傷的炎癥反應(yīng)也存在于其他神經(jīng)疾病中，如帕金森病〔9〕、肌萎縮側(cè)索硬化癥〔10〕等，但是AD與慢性炎癥之間的關(guān)系是與之不同的。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥可能是AD眾多病因中的一個(gè)，長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可以降低AD發(fā)病概率〔11〕。在生物化學(xué)方面，可以發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織中IL-1,IL-6,TNF-α和 S100β等細(xì)胞因子增多〔8〕。慢性炎癥反應(yīng)可加速AD的發(fā)生和惡化。有研究表明，多種炎癥因子、抗炎因子及趨化因子及其受體可能通過細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用通路信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)通路在AD的病理學(xué)過程中發(fā)揮重要作用〔12〕，同時(shí)也通過影響Aβ及Tau生成的過程參與AD的病理過程〔13〕；絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的廣泛存在于各種動(dòng)物細(xì)胞的一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對(duì)于細(xì)胞周期的運(yùn)行和基因表達(dá)具有重要的調(diào)控作用，MAPK信號(hào)通路也與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔14，15〕。

通過構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)，可以使基因之間的相互關(guān)系在全局的水平上得到直觀的反應(yīng)，同時(shí)也能反映基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性。Hub基因即是在網(wǎng)絡(luò)中連接度高的基因。這些基因往往對(duì)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性起到重要作用。一般認(rèn)為Hub基因的重要性要高于普通基因，因?yàn)镠ub會(huì)影響大部分基因，是基因調(diào)控的核心。故本研究將898個(gè)基因進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及連接度分析。PIK3CG基因定位于7q22.3，長(zhǎng) 37 kb，,包含 10 個(gè)外顯子，其編碼磷脂酰肌醇-3激酶PI3K其中的一個(gè)催化亞基，PI3K屬于磷脂激酶家族，PI3K/Akt信號(hào)通路參與多種生物學(xué)過程，此通路的激活可以防止Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用〔16〕。PIK3CG基因也通過影響Aβ的生成而與AD密切相關(guān)〔17〕。除此之外，其他的Hub基因如CBL〔18〕、JAK2〔19〕等也與AD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

本研究對(duì)AD發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究有較重要參考價(jià)值。但是，目前關(guān)于AD相關(guān)基因和信號(hào)通路的研究不多，對(duì)其的認(rèn)識(shí)還很有限，未來(lái)需要更多更深入的研究來(lái)具體闡述相互之間的聯(lián)系，從而幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行早期、有效的診斷和預(yù)防，為AD患者制定個(gè)體化治療方案，提高AD患者的治療效果。

4參考文獻(xiàn)

1Thies W,Bleiler L,Alzheimer’s Association. Alzheimer’s disease facts and figures〔J〕.Alzheimers Dement,2013;9(2):208-45.

2楊文明,張榮信,杜衛(wèi)東. 阿爾茨海默病相關(guān)基因研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2013;33(2):455-9.

3Griffin WS.Inflammation and neurodegenerative diseases〔J〕.Am J Clin Nutr,2006;83(2):470S-474S.

4Galimberti D,Fenoglio C,Scarpini E. Inflammation in neurodegenerative disorders:friend or foe〔J〕?Curr Aging Sci,2008;1(1):30-41.

5Reddy VP,Zhu X,Perry G,etal.Oxidative stress in diabetes and Alzheimer’s disease〔J〕.J Alzheimers Dis,2009;16(4):763-74.

6Santos RX,Correia SC,Wang X,etal. Alzheimer’s disease:diverse aspects of mito-chondrial malfunctioning〔J〕.Int J Clin Exp Pathol,2010;3(6):570-81.

7Glass CK,Sajo K,Winner B,etal. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration〔J〕.Cell,2010;140(6):918-34.

8Akiyama H,Barger S,Barnumetal S. Inflammation and Alzheimer’s disease〔J〕.Neurobiol Aging,2000;21(3):383-421.

9Nagatsu T,Sawada M. Inflammatory process in Parkinson's disease:role for cytokines〔J〕.Curr Pharm Des,2005;11(8):999-1016.

10Henkel JS,Beers DR,Zhao W,etal. Microglia in ALS:the good,the bad,and the resting〔J〕.J Neuroimmune Pharmacol,2009;4(4):389-98.

11Vlad SC,Miller DR,Kowall NW,etal. Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease〔J〕.Neurology,2008;70(19):1672-7.

12Plata-Salaman CR,Ilyin SE,Gayle D. Brain cytokine mRNAs in anorectic rats bearing prostate adenocarcinoma tumor cells〔J〕.Am J Physiol,1998;275(2):R566-R573.

13Rubio-Perez JM,Morillas-Ruiz JM.A review:inflammatory process in alzheimer’s disease,role of cytokines 〔J〕.Sci World J,2012;2012:756357.

14Sonia AL Correa,Katherine L Eales. The Role of p38 MAPK and its substrates in neuronal plasticity and neurodegenerative disease〔J〕.J Signal Transduction,2012;2012:649079.

15Denner L,Rodriguez-Rivera J,Haidacher SJ. Cognitive enhancement with rosiglitazone links the hippocampal PPARγ and ERK MAPK signaling pathways〔J〕.J Neurosci,2012;32(47):16725-35.

16Burgos-Ramos E,Martos-Moreno GA,Lopez MG,etal. The N-terminal tripeptide of insulin-like growth factor-I protects against beta-amyloid-induced somatostatin depletion by calcium and glycogen synthase kinase 3 beta modulation〔J〕.J Neurochem,2009;109(2):360-70.

17Passos GF,Figueiredo CP,Prediger RD. Involvement of phosp- hoinositide 3-kinase gamma in the neuro-inflammatory response and cognitive impairments induced by beta-amyloid 1-40 peptide in mice〔J〕.Brain Behav Immun,2010;24(3):493-501.

18Hannibal L,DiBello PM,Yu M. The MMACHC proteome:hallmarks of functional cobalamin deficiency in humans〔J〕.Mol Genet Metab,2011;103(3):226-39.

19Chiba T,Yamada M,Sasabe J. Amyloid-beta causes memory impairment by disturbing the JAK2/STAT3 axis in hippocampal neurons〔J〕.Mol Psychiat,2009;14(2):206-22.

〔2014-03-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)