我院門(mén)診2012～2014年質(zhì)子泵抑制劑使用分析

鄭嫦云　孫敏潔

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)我院門(mén)診質(zhì)子泵抑制劑（PPI）使用情況及趨勢(shì)，為臨床合理用藥提供參考，并從側(cè)面了解藥品零差價(jià)帶來(lái)的影響。 方法 對(duì)門(mén)診2012～2014年P(guān)PI的使用科室、銷(xiāo)售金額、用藥頻度（DDDs）及日均費(fèi)用（DDC）等進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 我院門(mén)診PPI藥品銷(xiāo)售金額逐年增長(zhǎng)，增長(zhǎng)率分別為19.80%和9.42%；但DDC逐年降低；口服奧美拉唑的DDC最低僅為3元；雷貝拉唑的銷(xiāo)售金額和DDDs三年均保持第一；PPI排序比基本都接近1。結(jié)論 PPI使用情況基本合理，我院實(shí)行藥品零差價(jià)政策有助于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

[關(guān)鍵詞] 質(zhì)子泵抑制劑；用藥頻度；日均費(fèi)用；合理用藥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）32-0097-04

[Abstract] Objective To investigate the utilization status and tendency of proton pump inhibitors （PPI） to provide reference for clinical rational drug use，and to understand the impact of drug zero difference policy from the side. Methods In retrospective study， the utilization of PPI in our hospital clinic from 2012 to 2014 were analyzed statistically in respects of distribution of applications， consumption sum， frequency of use（DDDS）， and average daily cost （DDC）， etc. Results The consumption sum of PPI increased year by year； the growth rate was 19.80% and 9.42% respectively； the DDC decreased year by year； Oral omeprazole had the lowest DDC for only 3 yuan. Rabeprazole took the lead in both consumption sum and DDDs among all the PPI used keep the first； the order ratios of the majority of PPI were close to 1. Conclusion The utilization of PPI in our hospital is rational on the whole， and the Drug zero difference policy is helpful to reduce the economic burden of patients.

[Key words] Proton pump inhibitors； DDDs； DDC； Rational drug use

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPl）是一種苯并咪唑類(lèi)衍生物，能夠快速穿過(guò)胃壁細(xì)胞的細(xì)胞膜，在強(qiáng)酸性分泌小管中聚集，轉(zhuǎn)化成次磺酰胺類(lèi)化合物，與質(zhì)子泵（proton pump）（H+/K+-ATP 酶）的巰基以共價(jià)鍵相結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌[1]。質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)與應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了藥物治療各種酸相關(guān)疾病的新時(shí)代。近十幾年來(lái)質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用廣泛，用于酸相關(guān)性疾病的治療，是療效最好的藥物。但隨著在臨床中的廣泛應(yīng)用，PPI的應(yīng)用不再局限于消化內(nèi)科，在心內(nèi)、血液風(fēng)濕、腫瘤等科室處方上也經(jīng)常出現(xiàn)，值得關(guān)注、探討的問(wèn)題日益增多。有研究表明，25%～70% 的患者為無(wú)適應(yīng)證用藥。過(guò)度使用 PPI 已成為全球廣泛存在的現(xiàn)象[2]。因此了解 PPI 在臨床中的應(yīng)用情況，為臨床制定有效、經(jīng)濟(jì)、安全的用藥方案提供科學(xué)依據(jù)，具有重要意義。現(xiàn)通過(guò)對(duì)我院2012～2014年門(mén)診質(zhì)子泵抑制制的應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

資料來(lái)源于本院HIS系統(tǒng)2012～2014年門(mén)診PPI藥物使用數(shù)據(jù)，包括藥品名稱(chēng)、數(shù)量、規(guī)格、銷(xiāo)售金額、使用科室等。

1.2 方法

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（defind daily dose，DDD）值作為藥品動(dòng)態(tài)的客觀指標(biāo)，采用Excel軟件對(duì)2012～2014年P(guān)PI用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。DDD值依據(jù)WHO官方網(wǎng)站的ATC分類(lèi)索引中推薦并結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)確定。按不同藥物的限定日劑量計(jì)算其用藥頻度（ DDDs），并以此進(jìn)行排序，分析使用情況。具體計(jì)算公式如下：DDDs=總用藥量/藥物DDD值，DDC=年消耗總金額/DDDs，總用藥量=藥品規(guī)格×藥品消耗數(shù)，排序比=藥品金額排序/DDDs排序。年增長(zhǎng)率=（后一年-前一年）/前一年×100%。

1.3 觀察指標(biāo)

重要觀察指標(biāo)有DDDs、DDC、排序比，DDDs越大說(shuō)明使用頻度越高，DDC可用于衡量該藥在經(jīng)濟(jì)上被接受程度，DDC越低表明日均費(fèi)用越少。排序比反映用藥金額與用藥人數(shù)是否同步，接近1表明同步良好，>1表明金額偏少，用藥人數(shù)偏多，<1表明用藥金額偏大，用藥人數(shù)偏少。

2 結(jié)果

2.1 PPI銷(xiāo)售金額及年增長(zhǎng)情況

我院2012～2014年門(mén)診PPI藥品銷(xiāo)售金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。PPI銷(xiāo)售金額及年增長(zhǎng)情況見(jiàn)表1。雷貝拉唑用量每年增長(zhǎng)并保持在第一位，而奧美拉唑則逐年下降。PPI用量順序比較恒定，雷貝拉唑>泮托拉唑>奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索美拉唑。

2.2各類(lèi)型PPI應(yīng)用情況

我院門(mén)診使用的PPI類(lèi)型、DDD值、用量、DDDs、DDC、及排序見(jiàn)表2、3。由表2 可見(jiàn)門(mén)診使用PPI以口服劑型為主，注射劑型使用頻度較少。DDDs排序比較穩(wěn)定，DDDs最高和最低分別為口服雷貝拉唑和注射用蘭索拉唑。由表3可見(jiàn)各類(lèi)PPI的DDC逐年下降，特別是我院2014年實(shí)行藥品零差價(jià)以來(lái)，降幅更為明顯，降幅均為10%以上，口服奧美拉唑降至最低值，僅3元，且其DDDs穩(wěn)居第二，說(shuō)明盡管我院醫(yī)師對(duì)第一代 PPI奧美拉唑的選擇性有所下降，但其較低的費(fèi)用產(chǎn)生良好的社會(huì)效益，因而在臨床仍有較高的使用率。而注射用蘭索拉唑和埃索美拉唑由于其DDC居高不下，故使用頻度較低。

2.3 各類(lèi)型PPI的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益

以各年度藥品金額排序/DDDs排序作圖得出排序比圖，排序比可以反映出各類(lèi)型PPI的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益是否同步，排序比>1說(shuō)明該藥社會(huì)效益大于經(jīng)濟(jì)效益，排序比<1說(shuō)明該藥經(jīng)濟(jì)效益較好，費(fèi)用較高。由圖1可以看出除2013年比值略有跳躍外排序比基本接近于1，說(shuō)明我院PPI的應(yīng)用總體較為合理，兼顧療效和經(jīng)濟(jì)效益。

2.4 各科室PPI的用量比較

門(mén)診使用PPI 金額前5位排序見(jiàn)表4。門(mén)診使用PPI的主要科室為消化內(nèi)科，占總金額的1/3以上。普內(nèi)科為其次占20%左右。急診科為PPI注射劑的主要使用科室，多用于消化道出血等癥。值得注意的是心內(nèi)科用量占的比重逐年增大。由于心內(nèi)科患者采用低劑量阿司匹林治療心血管疾病，多使用口服PPI預(yù)防胃黏膜損傷，而方便門(mén)診患者群體也大多為需長(zhǎng)期大量服藥的慢性心血管疾病患者，與心內(nèi)科有類(lèi)同用藥指征。此外，常用到PPI的科室有血液風(fēng)濕科、腫瘤科以及肝病門(mén)診。這些科室患者人群都有可能成為應(yīng)激性潰瘍高危人群，達(dá)到用藥指征。

3 討論

3.1 PPI 的用藥選擇

根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍防治建議》，只有在判斷患者為應(yīng)激性潰瘍高危人群時(shí)才有必要使用PPI ，以免誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血（SUB）。在PPI的選擇上，我院目前有5個(gè)品種，除雷貝拉唑只有口服劑型外，其余奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑均有口服和注射兩種劑型。PPI作用強(qiáng)而持久，通常給藥一次可維持24 h藥效。大多數(shù)PPI 都要通過(guò)CYP450酶系統(tǒng)在肝臟代謝，其代謝過(guò)程受酶多態(tài)性及其他藥物對(duì)酶活性的影響，藥效穩(wěn)定性不同程度有所波及。雷貝拉唑由于其吸收后在肝臟進(jìn)行非酶代謝形成硫醚復(fù)合物，整個(gè)代謝過(guò)程不受CYP450酶系統(tǒng)多態(tài)性及其他藥物的影響，藥效發(fā)揮無(wú)明顯個(gè)體差異[3]，藥物相互作用少，更安全，可以為患者提供更確切、更平穩(wěn)的療效。我院雷貝拉唑用量每年穩(wěn)定保持在第一位，可見(jiàn)雷貝拉唑以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為臨床首選。與最早上市的PPI奧美拉唑相比，蘭索拉唑親脂性強(qiáng)，生物利用度較奧美拉唑高30%，泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性更專(zhuān)一，生物利用度比奧美拉唑提高7倍。泮托拉唑與CYP450酶的結(jié)合力較奧美拉唑、蘭索拉唑弱，且還可通過(guò)旁路代謝[4]，不易發(fā)生藥物相互作用，故臨床選用僅次于雷貝拉唑。埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體，為新一代質(zhì)子泵抑制劑，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑的肝固有清除率較低，30%可經(jīng)尿液排出體外，不同個(gè)體藥動(dòng)學(xué)差異較小，保證了臨床療效的穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性[5]，但由于其上市時(shí)間最晚，市場(chǎng)份額較少，價(jià)格偏高，有待隨著市場(chǎng)的擴(kuò)大逐漸降至合理的水平。國(guó)外研究顯示埃索美拉唑在80歲以上老年人中使用量較大，給患者造成費(fèi)用增加，目的不僅僅是作為組胺受體拮抗劑的替代，也是為了推動(dòng)市場(chǎng)促進(jìn)銷(xiāo)售[6，7]，而我院目前正積極參與公立醫(yī)院試點(diǎn)改革工作，破除以藥養(yǎng)醫(yī)的機(jī)制，切實(shí)為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床對(duì)埃索美拉唑的選用較少，為兼顧療效和經(jīng)濟(jì)效益，盡量選用更為經(jīng)濟(jì)有效的品種。

3.2 PPI的用藥風(fēng)險(xiǎn)

隨著PPI的廣泛應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)越來(lái)越多，長(zhǎng)期用藥者應(yīng)高度注意，長(zhǎng)期使用PPI可導(dǎo)致胃酸度下降，影響消化，長(zhǎng)期抑制胃酸分泌還可能引起血清胃泌素水平增高，導(dǎo)致泌酸黏膜增生，應(yīng)定期檢查胃黏膜有無(wú)腫瘤樣增生，并注意血液學(xué)及肝功能生化檢查，以防血常規(guī)及肝功能異常。有文獻(xiàn)報(bào)道泮托拉唑可能引起急性胰腺炎和急性藥物性發(fā)熱[8，9] 。蘭索拉唑也曾有引起致死性中毒性表皮壞死癥的報(bào)道[10]。在臨床心內(nèi)科的大量使用中需要關(guān)注的一點(diǎn)是PPI與氯吡格雷的聯(lián)用。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，PPI會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板療效進(jìn)而導(dǎo)致心血管不良事件增加[11]。但對(duì)此結(jié)論仍存有爭(zhēng)議，國(guó)外研究表明，PPI聯(lián)用氯吡格雷不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加并未有明顯的證據(jù)，大數(shù)據(jù)研究提示，PPI的心血管風(fēng)險(xiǎn)可能擴(kuò)展到未使用氯吡格雷的普通患者人群[12，13]。根據(jù)對(duì)FDA不良事件報(bào)告的研究，奧美拉唑、埃索美拉唑還可能引起低鎂血癥[14]。另外，從生物學(xué)的角度看，PPI可能會(huì)影響鈣、維生素B12以及雙膦酸鹽的吸收，還可能會(huì)影響破骨細(xì)胞的質(zhì)子泵，F(xiàn)DA對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估后認(rèn)為長(zhǎng)期使用或高劑量使用PPI會(huì)引起骨質(zhì)疏松性骨折，并修訂了藥品說(shuō)明書(shū)，增加了新的安全信息：PPI可能增加髖、腕和脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 PPI的展望

隨著各項(xiàng)研究不斷的深入，對(duì)PPI也有了新的發(fā)現(xiàn)，如埃索美拉唑可能具有抗微生物特性，可抑制金葡菌和綠膿桿菌的生長(zhǎng)，PPI治療咽喉反流患者聲嘶癥狀有明顯改善[15，16]。PPI還能通過(guò)抑制質(zhì)子泵的功能，改變胞內(nèi)外PH梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境酸化，提高腫瘤對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性[17]。目前已有新的PPI涌現(xiàn)，如泰妥拉唑、萊米諾拉唑和鹽酸瑞伐拉唑等，為相關(guān)疾病的治療帶來(lái)了新的希望。

綜上所述，隨著PPI被越來(lái)越廣泛的使用，醫(yī)師和藥師應(yīng)共同促進(jìn)，根據(jù)患者的不同疾病以及各方面具體情況全面分析，避免不合理用藥，從而達(dá)到臨床用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 徐濤. 國(guó)內(nèi)常見(jiàn)質(zhì)子泵抑制劑的簡(jiǎn)單對(duì)比分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（12）：257-258.

[2] 何鑫，劉麗華，張明香，等. 門(mén)診質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析及合理性評(píng)價(jià)[J]. 臨床合理用藥雜志，2014，7（4）：1-3.

[3] 陳慶財(cái)，趙俊，張建義. 雷貝拉唑的藥理與臨床研究進(jìn)展[J]. 華西藥學(xué)雜志，2014，29（4）：467-468.

[4] 劉波，姚鴻萍. 臨床常用質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 西北藥學(xué)雜志，2014，29（3）：328-332.

[5] 劉鵬. 質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 臨床合理用藥雜志，2014，7（35）：96-97.

[6] Kyle GJ，Nissen LM，Tett SE. The Australian rise of esomeprazole-was expenditure on samples a contributor？[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2009，18（1）：62-68.

[7] Hollingworth S，Duncan EL，Martin JH. Marked increase in proton pump inhibitors use in australia[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2010，19（10）：1019-1024.

[8] Schiller D，Maieron A，Schofl R，et al. Drug fever due to a single dose of pantoprazole[J]. Pharmacology，2014，94（1-2）：78-79.

[9] Das S，Ganguly A，Ghosh A，et al. Oral pantoprazole-induced acute pancreatitis in an 11-year-old child[J]. Ther Drug Monit，2012，34（3）：242-244.

[10] Fracaroli TS，Miranda LQ，Sodre JL，et al. Toxic epidermal necrolysis induced by lansoprazole[J]. An Bras Dermatol，2013，88（1）：117-120.

[11] 劉晨晨，張振玉. 質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷療法臨床結(jié)局的影響及機(jī)制[J]. 世界華人消化雜志，2015，23（9）：1447-1453.

[12] Dunn SP，Steinhubl SR，Bauer D，et al. impact of proton pump inhibitor therapy on the efficacy of clopidogrel in the caprie and credo trials[J]. J Am Heart Assoc，2013，2（1）：e004564.

[13] Leonard CE，Bilker WB，Brensinger CM，et al. Comparative risk of ischemic stroke among users of clopidogrel together with individual proton pump inhibitors[J]. Stroke，2015，46（3）：722-731.

[14] Tamura T，Sakaeda T，Kadoyama K，et al. Omeprazole- and esomeprazole-associated hypomagnesaemia：Data mining of the public version of the fda adverse event reporting system[J]. Int J Med Sci，2012，9（5）：322-326.

[15] Singh V，Arora V，Alam MJ，et al. inhibition of biofilm formation by esomeprazole in pseudomonas aeruginosa and staphylococcus aureus[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）：4360-4364.

[16] 羅花南，馬思敬，高瀅，等. 質(zhì)子泵抑制劑治療咽喉反流患者聲嘶癥狀的療效觀察[J]. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，29（11）：997-1001.

[17] 陳敏，鄒曉平. 質(zhì)子泵抑制劑提高腫瘤化學(xué)治療敏感性的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際消化病雜志，2012，32（1）：50-53.

（收稿日期：2015-09-07）