左旋西替利嗪乙酯的合成及結構表征

肖 穎，廖 菲，劉小成，李 翔，，喻宗沅，

（1.江漢大學湖北省化學研究院，湖北武漢430074；2.華爍科技股份有限公司，湖北武漢430074）

左旋西替利嗪乙酯，學名（R）－2－［2－［4－［（4－氯苯基）］苯甲基］－1－哌嗪基］乙氧基醋酸乙酯，是合成左旋西替利嗪二鹽酸鹽的重要中間體。作者在此采用左旋4－氯二苯甲基哌嗪與2－氯乙氧基乙酸乙酯縮合得到左旋西替利嗪乙酯，并通過HPLC、FTIR、MS、1HNMR對其結構進行了表征。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

左旋4－氯二苯甲基哌嗪（含量≥99%），河北博倫特藥業(yè)有限公司；2－氯乙氧基乙酸乙酯（含量≥98%），上海里程化工有限公司；硅膠（300～400目），青島基億達硅膠試劑廠；乙腈，國藥集團化學試劑有限公司；其余試劑均為分析純。

集熱式磁力攪拌器；SHZ－D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵；DZ－1BC型真空干燥箱；電子天平；RE52CS型旋轉蒸發(fā)儀；真空油泵；Varian Prostar 230型高效液相色譜分析儀，lass10A 色譜工作站，SPD－10A 型紫外檢測儀，Discovery C18色譜柱，美國Varian公司；紅外光譜儀，PE公司；400 MHz核磁共振儀，Bruker公司；質譜分析儀，電噴霧ESI，日本島津公司。

1.2 方法

1.2.1 左旋西替利嗪乙酯的合成

在100mL三口瓶中加入8.7g（0.05mol）2－氯乙氧基乙酸乙酯、10g（0.03 mol）左旋4－氯二苯甲基哌嗪、50mL三乙胺、0.4g四丁基溴化銨（TBAB），升溫至110 ℃回流10h，然后降至室溫，抽濾，旋蒸出三乙胺，減壓蒸出過量的原料，殘留物用正己烷萃?。?0 mL×4），合并正己烷萃取層，旋蒸至干，得到黃色油狀物12g，粗品收率82.8%，純度80%，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1），純度達到99%以上。合成路線如下：

1.2.2 左旋西替利嗪乙酯的結構表征

通過HPLC、FTIR、MS、1HNMR 對左旋西替利嗪乙酯的結構進行表征。

HPLC條件：Discovery C18色譜柱（150mm×4.6 mm，3.5μm），流動相為乙腈－水，柱溫40 ℃，流速1.0 mL·min－1，進樣量10μL，紫外檢測器，波長220 nm，梯度洗脫（0～16min，40%乙腈－水；16～19min，95%乙腈－水），運行時間19min。

2 結果與討論

2.1 HPLC分析（圖1）

圖1 左旋西替利嗪乙酯的高效液相色譜Fig.1 The HPLC of levocetirizine ethyl ester

由圖1 可知，左旋西替利嗪乙酯的純度為99.5%。

2.2 FTIR分析（圖2）

圖2 左旋西替利嗪乙酯的紅外光譜Fig.2 The IR spectrum of levocetirizine ethyl ester

由圖2可看出，左旋西替利嗪乙酯的IR，ν，cm－1：2 943.91、2 812.01、1 450.02（飽和烷烴C－H），1 745.96（羧酸酯C＝O），1 666.55、1 484.40（苯環(huán)骨架），1 283.71（與芳環(huán)碳相連C－N），1 202.32（醚C－O－C），1 133.90（酯C－O－C），853.55、805.70（苯環(huán)上2個相鄰氫＝C－H），757.36、705.68（苯環(huán)上5個相鄰氫＝C－H）。

2.3 MS分析（圖3）

圖3 左旋西替利嗪乙酯的MS圖譜Fig.3 The MS of levocetirizine ethyl ester

由圖3可看出，電離源ESI，正離子源，分子量為416.96，［M＋1］為417.6，與左旋西替利嗪乙酯的分子量一致。

2.4 1 HNMR分析（圖4）

由圖4 可看出：左旋西替利嗪乙酯的1HNMR（400 MHz，DMSO－d6）數(shù)據(jù)如下，δ：常溫下，7.27～7.47（m，9H），4.29（s，1H），4.08～4.09（t，4H），3.74（s，2H），3.55～3.58（t，2H），2.45～2.51（q，6H），2.29（s，4H），1.17～1.20（t，3H）；80 ℃下，6.9～7.4（m，9H），4.3（d，1H），4.0～4.1（q，2H），3.4～3.6（m，2H），3.1（s，10H），2.3（s，2H），1.1～1.3（m，3H）。

圖4 左旋西替利嗪乙酯的1 HNMR 圖譜Fig.4 The 1 HNMR spectra of levocetirizine ethyl ester

由圖4 還可以看出：常溫下，在δ2.45～2.51、δ3.55～3.74處，哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)氮原子直接相連的亞甲基質子均出現(xiàn)較寬的多重峰；80 ℃時，哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)直接相連的亞甲基質子在δ3.15處出現(xiàn)尖銳的單峰。

李茜等［1］研究西替利嗪鹽酸鹽核磁共振信號歸屬時發(fā)現(xiàn)，西替利嗪結構中存在哌嗪六元環(huán)，該六元環(huán)存在船式和椅式兩種互變構象，常溫下在氘代二甲基亞砜（DMSO－d6）溶劑中，哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)氮原子相連或相近的質子信號均發(fā)生不同程度的信號分裂或加寬現(xiàn)象，當溫度升高時降低了不同構象之間的活化能，使分子不同構象間高速互變，質子信號出現(xiàn)“合并”和“變窄”現(xiàn)象；當溫度為80 ℃時，均變?yōu)檎５募怃J峰形。類似地，左旋西替利嗪乙酯分子中也含有和西替利嗪分子結構中相同的哌嗪六元環(huán)，也存在同樣的船式和椅式兩種互變構象，如圖5所示。

3 結論

采用左旋4－氯二苯甲基哌嗪與2－氯乙氧基乙酸乙酯縮合得到左旋西替利嗪乙酯，綜合HPLC、FTIR、MS、1HNMR 分析結果可知，所合成的左旋西替利嗪乙酯符合設計結構。

圖5 左旋西替利嗪乙酯的互變構象Fig.5 The tautomeric conformation of levocetirizine ethyl ester

［1］李茜，沈文斌，鄒巧根.鹽酸西替利嗪的NMR 研究［J］.藥學學報，2003，38（10）：767－770.