環(huán)孢素A與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的療效比較

林麗娟，陳興強，吳琳虹，王元真，龍作鵬

（海南省三亞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，海南三亞572000）

環(huán)孢素A與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的療效比較

林麗娟，陳興強，吳琳虹，王元真，龍作鵬

（海南省三亞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，海南三亞572000）

目的 比較環(huán)孢素A（ciclosporin A，CsA）與環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）對難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）的臨床療效。方法 將60例RNS患者隨機分為CsA組和CTX組各30例，在口服潑尼松（0.5mg·kg－1·d－1）治療的基礎上，CsA組口服 CsA 4mg·kg－1·d－1，血藥谷濃度維持在100～200μg/L;CTX組用環(huán)磷酰胺0.5～1.0 g/m2體表面積靜脈滴注，每月1次，連用6個月后改為每3個月1次，累計劑量6～8 g。觀察2組24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、肝腎功能變化情況及不良反應情況。結(jié)果 隨著治療時間延長，2組24 h尿蛋白定量均呈逐漸下降趨勢，且CsA組24 h尿蛋白定量更低，2組在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）;2組血漿白蛋白水平隨著治療時間延長逐漸上升，但2組間白蛋白水平只在時點間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），組間和組間·時點間交互作用差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;2組肌酐、尿酸、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶指標比較平穩(wěn)，在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。CsA組療效和不良反應發(fā)生率與CTX組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論 CsA和CTX對RNS的總體療效無明顯差別，說明CsA和CTX均能有效治療RNS，但由于本研究的樣本量較小，尚需大樣本的臨床研究進一步證實。

腎病綜合征;環(huán)孢素A;環(huán)磷酰胺

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是臨床常見的腎臟疾病，激素常作為其首選治療藥物，部分患者在治療過程中出現(xiàn)激素依賴、激素抵抗或頻繁復發(fā)，因不能耐受藥物不良反應而難于繼續(xù)用藥則成為難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS），是腎臟病領域的一個棘手問題［1］。RNS在原發(fā)性NS中占30%～50%，不同病理類型的發(fā)生率存在差異。RNS患者由于長時間激素治療或者聯(lián)合其他免疫抑制劑治療容易導致水腫、消化道潰瘍、繼發(fā)感染、股骨頭壞死等并發(fā)癥，造成生活質(zhì)量下降、病死率升高。因此，如何提高RNS治療的有效率，改善其預后一直是臨床研究的重點和難點。環(huán)孢素 A（ciclosporin A，CsA）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）都是目前臨床應用較廣泛的RNS治療藥物，本研究分別應用CsA和CTX與激素聯(lián)合治療RNS，比較二者的治療效果，以期為RNS的治療提供有意義的指導，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年6月—2013年6月在我院治療的RNS［曾經(jīng)接受激素正規(guī)治療（潑尼松1 mg·kg－1·d－1）8周以上病情無明顯緩解或藥物減量過程中病情反復（半年內(nèi)復發(fā)2次，1年內(nèi)復發(fā)3次）］患者60例。均符合2003年第7屆全國中西醫(yī)結(jié)合腎病學術(shù)會議制定的腎病綜合征診斷標準［2］：①大量蛋白尿（24 h＞3.5 g）;②低蛋白血癥（血漿白蛋白＜30 g/L）;③高脂血癥;④水腫;⑤排除繼發(fā)性腎病綜合征（如由糖尿病腎病等引起）。其中①和②為必備條件。

排除標準：繼發(fā)性腎病綜合征，如糖尿病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等引起的腎病綜合征;合并嚴重感染或肝功能嚴重損害者;孕婦及哺乳期婦女。所有患者依據(jù)隨機數(shù)字表分為CsA組和CTX組。CsA組30例，男性22例，女性8例;年齡21～58歲，平均（35.5±13.2）歲;病程9～33個月。CTX組30例，男性21例，女性9例;年齡19～55歲，平均（36.1±14.3）歲;病程8～35個月。2組性別、年齡、病程等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 2組患者均維持激素治療，口服潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/片） 0.5 mg·kg－1·d－1。CsA組口服環(huán)孢素A膠囊（華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/粒）4 mg· kg－1·d－1，分2次服用，血藥谷濃度維持在100～200μg/L。CTX組用環(huán)磷酰胺注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/瓶）0.5～1.0 g/m2體表面積加入生理鹽水250 mL靜脈滴注，每月1次，連用6個月后改為每3個月1次，累計劑量6～8 g，每次用藥前檢測肝功能及白細胞是否正常。

1.3 觀察指標 監(jiān)測患者體質(zhì)量及水腫增減情況;分別記錄患者治療前、治療3個月、治療6個月、治療12個月時的24 h尿蛋白定量、腎功能［肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）］、肝功能［白蛋白（albumin，Alb）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）］等指標變化情況;觀察并記錄患者治療過程中的不良反應。

1.4 療效標準 治療12個月時觀察療效。完全緩解，臨床癥狀消失，水腫消退，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白≥35 g/L;部分緩解，水腫明顯減輕，與治療前相比尿蛋白下降＞50%并24 h尿蛋白定量＜3.5 g，血清白蛋白＞30 g/L;未緩解，治療后未達到上述目標;復發(fā)，部分或完全緩解3個月后，尿蛋白再次增加并24 h尿蛋白定量＞3.5 g。總緩解率=完全緩解+部分緩解。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以±s表示，采用重復測量設計資料的方差分析;計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 治療12個月時，2組療效差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.704，P=0.482），見表1。

表1 2組療效比較（n=30，例數(shù)，%）

2.2 治療前后相關(guān)檢查指標變化情況：隨著治療時間延長，2組24 h尿蛋白定量均呈逐漸下降趨勢，且CsA組24 h尿蛋白定量更低，2組在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）;2組血漿Alb水平隨著治療時間延長逐漸上升，但2組間Alb水平只在時點間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），組間和組間·時點間交互作用差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;2組Cr、UA、AST和ALT指標比較平穩(wěn)，在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前后不同時間段各項指標變化比較（n=30，±s）

表2 2組治療前后不同時間段各項指標變化比較（n=30，±s）

組別 24h尿蛋白定量（mg） Cr（μmol/L）個月CsA組 4 102.5±1 022.3 2023.5±732.6 1 212.6±602.4 642.3±266.9 90.5±20.3 90.8±21.1 91.2±21.4 90.治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月 治療前 治療3個月 治療6個月 治療12 3±20.6 CTX組 4 088.6±1 031.7 2048.7±756.9 1 223.6±598.7 656.5±269.8 91.2±21.4 90.9±20.8 91.6±21.7 90.3±20.6組間 F=108.542P=0.000 F=0.314P=0.562時點間 F=85.263 P=0.000 F=0.007P=0.982組間·時點間 F=79.548 P=0.000 F=0.161P=0.753組別 UA（μmol/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月個月CsA組 362.1±96.3 351.2±93.6 365.6±95.7 371.3±97.Alb（g/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12 4 24.8±2.3 29.3±2.5 32.6±2.7 34.1±2.5 CTX組 361.5±97.6 378.2±96.5 373.3±95.2 354.5±97.1 25.2±2.5 29.2±2.4 30.9±2.7 33.3±2.6組間 F=0.348P=0.541 F=0.079P=0.845時點間 F=0.084P=0.799 F=87.526P=0.000組間·時點間 F=0.045P=0.854 F=0.032 P=0.953組別 AST（U/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月個月CsA組 22.7±7.9 23.5±8.1 24.6±7.8 23.8±8.7 21.5±6.ALT（U/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12 3 23.3±7.1 22.4±6.6 23.7±7.0 CTX組 23.5±8.1 22.6±7.4 24.7±8.8 24.5±7.9 22.4±6.6 24.1±6.7 23.4±6.5 24.5±6.8組間 F=0.413P=0.489 F=0.086P=0.784時點間 F=0.173P=0.745 F=0.387P=0.533組間·時點間 F=0.082P=0.824 F=0.184P=0.715

2.3 不良反應 CsA組發(fā)生血壓升高2例，經(jīng)常規(guī)降壓治療后獲得控制;UA升高3例，其中1例為一過性升高;肝功能異常2例;毛發(fā)明顯增多2例。CsA組不良反應發(fā)生率為30.0%（9/30）。CTX組發(fā)生肝功能異常2例;白細胞減少2例;惡心、嘔吐、厭食等消化道不適癥狀4例（2例合并肝功能異常）。CTX組不良反應發(fā)生率為26.7%（8/30）。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.082，P=0.774）。

3 討 論

RNS目前還沒有非常滿意的治療方案。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑應用是臨床較常用的治療方案。CsA為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，是一種具有高選擇性的強效免疫抑制劑，常被用于器官移植，目前也被廣泛應用于腎臟疾病特別是腎病綜合征的治療。CsA和其他的免疫抑制劑相比的優(yōu)勢在于能選擇性地作用于T淋巴細胞，不抑制造血細胞功能，同時對激素不敏感或激素抵抗、依賴的，甚至傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的NS患者仍有作用［3］。此外，CsA還可以通過改變腎臟血流動力學，收縮腎血管，使腎血流量降低，從而減少尿蛋白［4］。

CTX是一種細胞周期非特異性藥物，主要對細胞周期的S期產(chǎn)生作用，影響DNA合成［5］，其免疫抑制作用較強。它的藥理作用是通過抑制細胞增殖，非特異性殺傷抗原敏感性小淋巴細胞，抑制其轉(zhuǎn)化為免疫母細胞［6］，并可抑制T細胞介導的非特異性炎癥［7］。CTX和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，對于激素不敏感、激素依賴型的RNS患者，CTX可增強激素的療效;而糖皮質(zhì)激素可以直接作用到效應細胞，誘發(fā)肝藥酶作用系統(tǒng)，可增強CTX的細胞毒性作用［8］。CTX在腎臟疾病的治療中得到了廣泛的應用，有文獻［9－10］報道，大劑量CTX沖擊加激素治療RNS具有較好的療效。甲潑尼龍聯(lián)合CTX沖擊治療重癥兒童狼瘡性腎炎安全、有效，無嚴重不良反應［5］。

CsA的不良反應包括腎毒性、肝毒性、胃腸道反應、高血壓、多毛癥等。本研究中，CsA組發(fā)生血壓升高2例，UA升高3例，肝功能異常2例，毛發(fā)增多2例，不良反應發(fā)生率為30.0%，經(jīng)對癥處理后均能得到控制，不影響后續(xù)治療。CTX的不良反應包括肝功能損害、出血性膀胱炎、骨髓抑制、胃腸道反應、脫發(fā)等。因此，在使用CTX沖擊治療時，需要監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能，并同時行水化治療［11］。本研究中，CTX組發(fā)生肝功能異常2例，白細胞減少2例，惡心、嘔吐、厭食等消化道不適癥狀4例（2例合并肝功能異常）。不良反應發(fā)生率為26.7%。2組發(fā)生的不良反應均在可控或可耐受范圍內(nèi)，未影響治療方案的完整實施。因此，CsA和CTX均具有較好的臨床安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療12個月時，CsA組臨床療效與CTX組比較差異無統(tǒng)計學意義。說明CsA和CTX均能有效治療 RNS，這與國內(nèi)的相關(guān)研究［12－13］結(jié)果一致。但由于本研究的樣本量較小，尚需擴大樣本進一步研究。

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（本文編輯：趙麗潔）

R692.9

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1007－3205（2015）03－0320－03

2013－12－23;

2014－01－21

林麗娟（1977－），女，廣東潮陽人，海南省三亞市人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事腎臟疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007－3205.2015.03.022