王宇：面向生物醫(yī)藥 追求科學(xué)夢(mèng)想

本刊記者 王 輝

王宇：面向生物醫(yī)藥 追求科學(xué)夢(mèng)想

本刊記者 王 輝

王宇和Andrew McMahon教授合影

專家簡(jiǎn)介：

王宇，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與小分子調(diào)控實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人。2004年本科畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，2010年博士畢業(yè)于哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系，師從Andrew P. McMahon教授，2010年起在哈佛大學(xué)和威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校分別做博士后研究，先后師從于Andrew P. McMahon、Lee L. Rubin教授和James A. Thomson教授。主要從事針對(duì)癌癥信號(hào)通路的細(xì)胞生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究、靶向抗癌藥的研發(fā)、基于干細(xì)胞技術(shù)的體外疾病模型的研發(fā)和藥物開(kāi)發(fā)。目前有多篇論文發(fā)表于Elife、PNAS、JACS、ACS Chemical Biology、Chemistry & Biology、Current Opinion in Cell Biology等國(guó)際一流雜志；另外以第一發(fā)明人持有2個(gè)關(guān)于蛋白標(biāo)記、藥物篩選技術(shù)、候選藥物分子結(jié)構(gòu)的國(guó)際PCT及美國(guó)國(guó)家專利。

生物醫(yī)藥研究的終極目的之一是通過(guò)創(chuàng)造新的醫(yī)學(xué)技術(shù)來(lái)改善人類的健康。在其中的藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，“金字塔尖”是原創(chuàng)藥。它靠原創(chuàng)技術(shù)形成的知識(shí)產(chǎn)權(quán)壟斷獲取價(jià)值的大部分。很多原創(chuàng)藥的源頭來(lái)自于學(xué)術(shù)界的基礎(chǔ)研究。Hedgehog信號(hào)通路可以作為很好的范例。它是干細(xì)胞和發(fā)育相關(guān)的核心信號(hào)通路之一，并和多種癌癥和退行性疾病密切相關(guān)。1980年，諾貝爾獎(jiǎng)得主Christiane Nüsslein-Volhard博士和Eric F.Wieschaus博士發(fā)現(xiàn)并命名這個(gè)生物信號(hào)通路。此后，哈佛大學(xué)教授Andrew McMahon博士首次發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物中的Hedgehog同源基因。另一位哈佛大學(xué)教授Lee Rubin博士則把這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成了世界上第一個(gè)針對(duì)該信號(hào)通路的靶向性抗癌藥物Erivedge（first in class）。該藥物2012年初獲得美國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，引起業(yè)界轟動(dòng)。

目前，藥物開(kāi)發(fā)的成功率越來(lái)越低，亟待通過(guò)新技術(shù)的革新提高效率和成功率。其中，值得期待的一個(gè)方向是干細(xì)胞技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。所謂干細(xì)胞，是指同時(shí)具有自我更新和分化潛能的“種子”細(xì)胞。其中，人類多能干細(xì)胞是全能性的“種子”細(xì)胞，包括胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells）。多能干細(xì)胞理論上可以向人體內(nèi)所有組織細(xì)胞定向分化。分化的細(xì)胞可以通過(guò)重編程技術(shù)逆轉(zhuǎn)成為多能干細(xì)胞，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。一種分化的細(xì)胞也可以通過(guò)轉(zhuǎn)分化直接“橫向”轉(zhuǎn)變成另一種分化的細(xì)胞。利用這樣的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變，我們可以制造有組織修復(fù)能力的功能細(xì)胞，開(kāi)展再生醫(yī)學(xué)的探索研究；我們也可以建立人類疾病模型，進(jìn)行疾病機(jī)理的研究和藥物開(kāi)發(fā)。

自從1998年美國(guó)威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校的James Thomson博士首次分離人類胚胎干細(xì)胞以來(lái)，人們的注意力幾乎都放在了它的再生醫(yī)學(xué)功能上。思路主要是通過(guò)干細(xì)胞定向分化制造各種疾病中損傷的細(xì)胞，通過(guò)移植至受損部位進(jìn)行組織修復(fù)。然而時(shí)至今日，經(jīng)過(guò)多年努力，這樣的醫(yī)學(xué)應(yīng)用依然有待實(shí)現(xiàn)。與此同時(shí)，干細(xì)胞卻在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域不聲不響地站穩(wěn)了腳跟。作為研發(fā)工具，干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用變得越來(lái)越普及和多元化。對(duì)此，James Thomson曾經(jīng)評(píng)價(jià)說(shuō)：“在該領(lǐng)域，目前的發(fā)展態(tài)勢(shì)很像DNA重組技術(shù)早期。上世紀(jì)70年代中期，人們并沒(méi)有意識(shí)到DNA重組會(huì)有現(xiàn)在這么廣泛的用途，而且人們也低估了其用于治療手段的困難程度。而現(xiàn)在，干細(xì)胞也處在相似位置。盡管直接用于治療最終可能帶來(lái)豐碩成果，但作為一種研究工具，人們也低估了它的使用范圍。”（來(lái)源：Nature 雜志）

王宇在美國(guó)學(xué)習(xí)工作期間，先后師從于上述分別開(kāi)創(chuàng)Hedgehog信號(hào)通路和人類干細(xì)胞兩個(gè)領(lǐng)域的Andrew McMahon博士、Lee Rubin博士、James Thomson博士。作為中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所新引進(jìn)的“百人計(jì)劃”研究員和博士生導(dǎo)師，他希望能夠站在“巨人”的肩膀上，從事新一代抗癌藥的研究和推動(dòng)干細(xì)胞技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用，并把自己的創(chuàng)新理念和先進(jìn)技術(shù)傳播給下一代的年輕人。

負(fù)笈海外求索科學(xué)前沿創(chuàng)新真諦

在哈佛大學(xué)期間，王宇的研究工作主要集中在調(diào)控Hedgehog信號(hào)通路的機(jī)理研究，尤其是調(diào)控該通路的核心的藥物靶蛋白Smoothened的機(jī)理研究，以及設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證并執(zhí)行創(chuàng)新的藥物篩選。借助創(chuàng)造性的技術(shù)手段，他發(fā)現(xiàn)了新的藥物調(diào)控機(jī)制、具有新穎活性的小分子藥物、潛在的老藥新用途。

王宇介紹說(shuō)，他從事Hedgehog藥物開(kāi)發(fā)的緣起來(lái)自于和他一位同學(xué)周喆博士在餐桌上的閑聊。周喆博士是和王宇同一年去哈佛求學(xué)的同學(xué)，當(dāng)時(shí)在天然產(chǎn)物藥物領(lǐng)域的泰斗Christopher Walsh的實(shí)驗(yàn)室讀研。在聊天中，他們想到了一個(gè)合作開(kāi)發(fā)一項(xiàng)新的蛋白標(biāo)記技術(shù)并將之應(yīng)用于研究Hedgehog信號(hào)通路藥物調(diào)控的機(jī)制研究。這一想法得到了雙方導(dǎo)師的一致贊同，并且最終收獲頗豐，相關(guān)論文分別發(fā)表在國(guó)際一流學(xué)術(shù)雜志JACS和PNAS上。

此外，王宇還首次揭示了不同抑制劑對(duì)于Smoothened不同的調(diào)控機(jī)理，這一結(jié)果提示不同抑制劑藥物由于內(nèi)在機(jī)制的區(qū)別，可能在抗癌臨床應(yīng)用上會(huì)有安全性的差異。

這些基礎(chǔ)性研究啟發(fā)了王宇和他的導(dǎo)師Andrew McMahon博士進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的藥物篩選技術(shù)。從此他們開(kāi)始和另一位哈佛教授Lee Rubin博士合作，建立了基于直接顯微掃描Smoothened蛋白在細(xì)胞內(nèi)分布的高內(nèi)涵藥物篩選系統(tǒng)，并篩選新的調(diào)控Hedgehog通路活性的小分子。這樣的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)轉(zhuǎn)化成為有價(jià)值的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，吸引了各大藥企的興趣，相關(guān)專利已于2010年轉(zhuǎn)讓給著名藥企羅氏使用。

應(yīng)用該平臺(tái)，他們發(fā)現(xiàn)了一些新的Hedgehog抑制劑。其中的一些呈現(xiàn)出前所未見(jiàn)的作用機(jī)理，并能夠有效抑制Smoothened耐藥性突變體的活性。他們也發(fā)現(xiàn)大量的常用的抗炎癥糖皮質(zhì)激素藥（glucocorticoids）呈現(xiàn)出和Hedgehog信號(hào)通路的交叉反應(yīng)，從而為研究糖皮質(zhì)激素藥的臨床副作用和以其結(jié)構(gòu)為骨架的新一代Hedgehog靶向藥物提供了重要的新思路。這些成果分別發(fā)表在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)和細(xì)胞系列的領(lǐng)域內(nèi)頂級(jí)刊物上。

Lee Rubin博士的指導(dǎo)對(duì)王宇產(chǎn)生了很大的影響。他在成功開(kāi)發(fā)第一個(gè)Hedgehog靶向抗癌藥之后，從產(chǎn)業(yè)界轉(zhuǎn)到哈佛大學(xué)，帶來(lái)的不僅僅是先進(jìn)的藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)，還有不同的研究方式和理念。同時(shí)，他高度認(rèn)可干細(xì)胞技術(shù)將成為藥物開(kāi)發(fā)中的新的突破點(diǎn)和增長(zhǎng)點(diǎn)，并做出了杰出的工作。和Lee Rubin博士及其他同事幾年共事的經(jīng)歷給王宇很大啟發(fā)。于是，在哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)和工作了7年之后，為了進(jìn)一步拓展視野和學(xué)習(xí)新的技術(shù)，王宇投入人類干細(xì)胞的發(fā)源地James Thomson門下，從事將干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)的工作。

這些創(chuàng)新性很強(qiáng)的工作得到了國(guó)際同行的廣泛關(guān)注和充分肯定。王宇應(yīng)國(guó)際著名雜志Elife的邀請(qǐng)，于2013年12月通過(guò)一篇評(píng)論綜述，發(fā)表領(lǐng)域展望和評(píng)價(jià)了近期哈佛大學(xué)、斯坦福大學(xué)、牛津大學(xué)的同行發(fā)表在Elife、Nature Chemical Biology、Developmental Cell上的一系列相關(guān)突破性成果。

“做自己喜歡做的事”，王宇只是輕描淡寫(xiě)地評(píng)價(jià)自己的工作。愛(ài)因斯坦曾說(shuō)，真正有價(jià)值的事物不是來(lái)自于雄心壯志和單純的責(zé)任，而是來(lái)自于對(duì)人和事物的熱忱和專注。這正是他人生選擇的最好注解。

實(shí)驗(yàn)室合影

回國(guó)效力追逐生物醫(yī)藥科學(xué)夢(mèng)想

扎實(shí)的專業(yè)基礎(chǔ)與過(guò)人的膽識(shí)，成就了碩果累累的研究成績(jī)。懷揣對(duì)生物醫(yī)藥事業(yè)的執(zhí)著與堅(jiān)持，肩負(fù)祖國(guó)賦予的重任與期望，王宇正一路前行，在摸索中探求。

王宇在美國(guó)從事博士后研究期間，回到祖國(guó)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)科學(xué)夢(mèng)想的想法和計(jì)劃漸漸明晰，漸漸堅(jiān)決。近十年間，在先后三位導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)下，王宇吸收了多領(lǐng)域的精華，受到了嚴(yán)格和廣泛的訓(xùn)練。在他覺(jué)得“萬(wàn)事俱備，只欠東風(fēng)”的時(shí)候，再一次收拾行裝，和當(dāng)年出國(guó)一樣第二次定了單程票，坐上了回國(guó)的班機(jī)。

回國(guó)以后，王宇的研究工作將圍繞開(kāi)發(fā)新一代的中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)靶向抗癌藥，以及推動(dòng)干細(xì)胞技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用來(lái)展開(kāi)。

由于這一代的Hedgehog靶向抗癌藥物的作用機(jī)制單一，結(jié)合靶點(diǎn)(Smoothened)單一，所以它們存在著先天性的隱患：根據(jù)羅氏和諾華的研發(fā)團(tuán)隊(duì)報(bào)道，其中的至少兩個(gè)藥物在臨床病人和癌癥模型鼠上發(fā)現(xiàn)伴生的耐藥反應(yīng)和無(wú)法治愈的癌癥復(fù)發(fā)。究其原因，這樣的耐藥反應(yīng)主要是有兩個(gè)因素造成的：其一是癌細(xì)胞中靶蛋白Smoothened發(fā)生了耐藥性的點(diǎn)突變，導(dǎo)致藥物無(wú)法與其結(jié)合，從而對(duì)Hedgehog信號(hào)通路的抑制作用難以發(fā)揮；另外一種原因是Hedgehog信號(hào)通路下游的轉(zhuǎn)錄激活因子Gli2的異常擴(kuò)增。針對(duì)Hedgehog信號(hào)通路這一重要的癌癥靶點(diǎn)，前沿研究的當(dāng)務(wù)之急是研發(fā)出能夠有效解決上述耐藥性問(wèn)題的新一代靶向抗癌藥。

在干細(xì)胞與藥物開(kāi)發(fā)的交叉領(lǐng)域。王宇實(shí)驗(yàn)室的研究工作主要集中在以下兩個(gè)方向：一是開(kāi)發(fā)“小分子藥物版本的再生醫(yī)學(xué)”，即是通過(guò)小分子藥物操控細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)變，實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)的目的；二是“體外人類臨床試驗(yàn)”，即是通過(guò)干細(xì)胞技術(shù)在體外模擬人體的生理病理狀態(tài)，從事疾病機(jī)理的研究，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)、治療思路，并開(kāi)發(fā)新藥。

回顧自己的研究歷程，王宇告訴我們他對(duì)恩師Andrew McMahon博士說(shuō)的一句話印象至深：“一個(gè)天才畫(huà)家和庸才的區(qū)別不是用了更好的畫(huà)筆和帆布，而是想象力?！蓖跤畋硎具@句話將勉勵(lì)他一生的科學(xué)追求。面對(duì)生物醫(yī)藥這門即將迎來(lái)技術(shù)大爆發(fā)并且影響我們未來(lái)生活的學(xué)科，他堅(jiān)定地認(rèn)為：“科學(xué)夢(mèng)想沒(méi)有盡頭，科學(xué)前沿一直在變，我們都會(huì)一直在路上，唯有永不止步的創(chuàng)新才能讓自己的人生變得多姿多彩。”