去勢(shì)抵抗性前列腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的探索*

王海濤

·專家論壇·

去勢(shì)抵抗性前列腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的探索*

王海濤

王海濤，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)員，國(guó)際冷凍學(xué)會(huì)通訊會(huì)員，天津市抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)及圍術(shù)期專業(yè)委員會(huì)委員。主要從事泌尿生殖系腫瘤的個(gè)體化多學(xué)科綜合治療。主持完成國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)、天津市自然科學(xué)基金1項(xiàng)和天津市衛(wèi)生局基金3項(xiàng)。作為主要完成人獲中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、天津市科技進(jìn)步二、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。擔(dān)任《中華腫瘤防治雜志》、《臨床與病理雜志》青年編委，《Oncotarget》、《Cancer Biolo?gy&Therapy》、《Tumor Biology》、《中國(guó)腫瘤臨床》等國(guó)內(nèi)外多種雜志的審稿專家。發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇，其中被SCI雜志收錄20余篇，F(xiàn)1000推薦1篇。參編參譯專著5部。

我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且大多數(shù)前列腺癌患者就診時(shí)已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可使多數(shù)患者的病情在一定程度上能得到控制和改善，但其中絕大多數(shù)患者發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。此類患者預(yù)后極差，治療頗為棘手，因此迫切需要新的治療策略。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)能夠根據(jù)每位患者的基因特征指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。本文就CRPC發(fā)病機(jī)制和靶向治療藥物的研發(fā)、指導(dǎo)個(gè)體化治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜述，以總結(jié)和探討CRPC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展。

去勢(shì)抵抗性前列腺癌 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 個(gè)體化治療 內(nèi)分泌治療 分子靶向治療

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤。在歐美國(guó)家男性中，PCa發(fā)病率已超過(guò)肺癌占第1位，其中美國(guó)PCa占男性癌癥死亡的第2位［1］。在我國(guó)，受人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改變以及檢測(cè)水平的提高等諸多因素的影響，PCa發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［2］。我國(guó)大多數(shù)PCa在診斷時(shí)就已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可使大多數(shù)患者的病情得到控制和改善，但在經(jīng)過(guò)中位時(shí)間為18～24個(gè)月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），患者預(yù)后極差，其中位生存期僅為12個(gè)月［3］。盡管目前采用化療藥物、新型二線內(nèi)分泌治療、核素與生物治療等多學(xué)科綜合治療可使CRPC的治療效果有所改善，因其適用范圍小、費(fèi)用較高等因素所限，受益患者數(shù)量有限，且許多高齡患者無(wú)法耐受不良反應(yīng)，極大降低了患者的生存質(zhì)量和生存獲益。因此，迫切需要新的治療策略以提高CRPC的療效，對(duì)CRPC的基因組學(xué)特征進(jìn)行研究將有助于指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，推動(dòng)CRPC的基礎(chǔ)和臨床研究取得重大突破。本文就CRPC發(fā)病機(jī)制和靶向治療藥物的研發(fā)、指導(dǎo)個(gè)體化治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜述，以總結(jié)和探討CRPC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展。

1 二代測(cè)序與CRPC的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

1.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基本概念

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念是由美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)于2011年首次提出。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過(guò)整合每個(gè)個(gè)體的分子信息和臨床數(shù)據(jù)，為更精確的疾病分子分類提供支撐，以提高疾病診斷與治療的效益，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)特定患者的特種疾病的個(gè)體化治療［4］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心是基于個(gè)體基因組信息的個(gè)體化治療。Col?lins等［5］指出，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”并不是新概念，如輸血匹配血型、基于分子標(biāo)記物進(jìn)行的腫瘤分子靶向治療，實(shí)際均是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的體現(xiàn)?；蚪M測(cè)序技術(shù)的快速革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)使其應(yīng)用成為可能，且日益重要。2015年1月美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講中宣布啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)問(wèn)題已不僅僅是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要方向，而是被提升到了國(guó)家戰(zhàn)略的層次。

1.2 二代測(cè)序技術(shù)在CRPC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用

新一代測(cè)序技術(shù)在CRPC中的應(yīng)用迅速拓展了人們對(duì)CRPC分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的廣度和深度，為CRPC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。Beltran等［6］對(duì)25例CRPC石蠟標(biāo)本中的DNA中182個(gè)癌相關(guān)基因進(jìn)行全基因組測(cè)序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRPC中主要的基因變異包括AR異常（44%）、TMPRSS2-ERG融合基因（44%）、PTEN缺失（44%）、TP53突變（40%）、RB缺失（28%）、C-MYC擴(kuò)增（12%）、BRCA2缺失（12%）、ATM突變（8%）和PIK3CA突變（4%）。Grasso等［7］對(duì)50例CRPC患者的組織樣本進(jìn)行了全基因外顯子組測(cè)序分析，結(jié)果顯示CRPC中總體基因突變率較低，9個(gè)基因存在顯著突變，其中6個(gè)（TP53、AR、ZFHX3、RB1、PTEN和APC）為已知前列腺癌相關(guān)基因、3個(gè)（MLL2、OR5L1和CDK12）為未知新基因。該研究為CRPC的后續(xù)研究提供了候選基因。Robinson等［8］最近報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，對(duì)150例CRPC患者的腫瘤組織進(jìn)行了全基因外顯子組和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，40%～60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN的頻發(fā)突變，主要涉及AR、DNA修復(fù)、PI3K、Wnt、細(xì)胞周期等信號(hào)通路，綜合分析顯示89%CRPC患者均攜帶著至少一種激活突變，為精確篩選CRPC治療靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的支持。這是國(guó)際上第一項(xiàng)對(duì)CRPC開(kāi)展全面深入的分析研究，具有里程碑意義，標(biāo)志著CRPC治療已進(jìn)入到個(gè)體化精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。筆者基于FDA已批準(zhǔn)上市的分子靶向藥物，運(yùn)用cBioPortal工具對(duì)該研究的150例CRPC患者的相應(yīng)靶基因改變進(jìn)行了系統(tǒng)分析（圖1），進(jìn)一步證實(shí)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在CRPC治療中的重要價(jià)值。

2 CRPC的分子機(jī)制和靶向治療進(jìn)展

2.1 神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化型CRPC的靶向治療

PCa內(nèi)分泌治療后還可能出現(xiàn)向高分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌（treatment related neuroendocrine prostate can?cer，tNEPC）轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞對(duì)小細(xì)胞肺癌的化療方案敏感［9-10］。Wang等［11］對(duì)123例內(nèi)分泌治療后轉(zhuǎn)化為tNEPC的PCa患者臨床病理和生存資料進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和整合分析，結(jié)果顯示PCa轉(zhuǎn)化為tNEPC的中位時(shí)間為20個(gè)月，轉(zhuǎn)化后的tNEPC盡管對(duì)后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌化療方案敏感，但預(yù)后極差，中位生存時(shí)間僅為7個(gè)月，提示PCa向tNEPC轉(zhuǎn)化可能是內(nèi)分泌治療耐藥重要機(jī)制之一。據(jù)估計(jì)，這種tNEPC約占CRPC的25%［12］。研究PCa轉(zhuǎn)化為tNEPC過(guò)程中關(guān)鍵基因存在的異常，以尋找有效的治療靶點(diǎn)尤為重要。Beltran等［12］試圖通過(guò)抑制tNEPC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵通路來(lái)治療這部分CRPC患者，該研究發(fā)現(xiàn)AURKA和MYCN基因共擴(kuò)增在65%后續(xù)出現(xiàn)tNEPC轉(zhuǎn)化的原發(fā)性PCa標(biāo)本中發(fā)生，而在普通PCa標(biāo)本中僅為5%，提示這兩個(gè)基因在tNEPC發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步研究證實(shí)，AURKA抑制劑PHA-739358在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中能有效殺傷tNEPC，提示其是有前景的tNEPC治療靶點(diǎn)，目前正在開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其對(duì)tNEPC的抑制效果（NCT01799278）。

2.2 PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路的靶向治療

PI3K通路是與前列腺癌密切相關(guān)的信號(hào)通路之一，PI3K通路的激活可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖活躍、侵襲性增強(qiáng)和新生血管形成，從而使腫瘤對(duì)抗內(nèi)分泌治療。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的主要抑制靶點(diǎn)。Mulholland等［13］研究證實(shí)內(nèi)分泌治療獲得性耐藥是PTEN缺失PCa的固有特性，與癌癥的發(fā)展階段無(wú)關(guān)。PTEN缺失通過(guò)調(diào)控AR轉(zhuǎn)錄因子活性導(dǎo)致雄激素反應(yīng)性基因表達(dá)抑制。當(dāng)條件性敲除AR基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)PTEN缺失PCa增殖加快。該研究表明PI3K與AR信號(hào)通路相互作用是CRPC的重要分子機(jī)制。另外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT通路下游的關(guān)鍵性分子，研究顯示抑制mTOR有可能抑制PI3K通路的激活，從而達(dá)到抑制腫瘤的作用［14］。在機(jī)制上阻斷PI3K通路有可能逆轉(zhuǎn)CRPC。由于CRPC患者中發(fā)現(xiàn)PI3K信號(hào)途徑激活的比例較高，因而研究者試圖通過(guò)抑制PI3K通路的激活來(lái)治療CRPC患者。PI3K抑制劑BKM120可抑制大量細(xì)胞系及激素非依賴PC3小鼠移植瘤的生長(zhǎng)［15］。由于PI3K抑制劑有可能導(dǎo)致AR信號(hào)的代償性激活，因此進(jìn)行了PI3K抑制劑聯(lián)合新型抗雄激素藥物對(duì)CRPC的治療效果的探討，目前進(jìn)行中的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要聯(lián)合方式有BKM120和阿比特龍（NCT01634061與NCT01741753）、BKM120和MDV310（NCT01385293）、PI3K/mTORC雙重抑制劑BEZ235和GDC-0980（NCT01634061與NCT 01485861）等［16］。

圖1 150例CRPC的分子靶向藥物相應(yīng)靶基因改變示意圖Figure 1 Identification of druggable cancer driver gene status in 150 castration-resistant prostate cancer patients［8］by cBioPortal web-based tool

2.3 PARP抑制劑

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡過(guò)程中起重要作用。抑制PARP的活性可使DNA損傷修復(fù)受挫，繼而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，構(gòu)成PARP抑制劑發(fā)揮抗腫瘤活性的內(nèi)在機(jī)制。另外，研究發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑能減少前列腺癌細(xì)胞系和鼠模型中TMPRSS2：ERG融合基因的表達(dá)，并阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，而對(duì)那些無(wú)基因融合現(xiàn)象的腫瘤細(xì)胞則不產(chǎn)生影響［17-18］。由于CRPC常存在DNA同源重組功能缺失或TMPRSS2：ERG融合基因表達(dá)，所以PARP抑制劑用于CRPC的靶向治療值得深入研究。一項(xiàng)關(guān)于口服PARP抑制劑奧拉帕尼的Ⅰ期研究結(jié)果顯示，4例攜帶BRCA2突變的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性CRPC患者接受了奧拉帕尼單藥治療，2例患者分別顯示持續(xù)34個(gè)月和26個(gè)月的PSA和影像學(xué)客觀反應(yīng)，其中1例還維持了后續(xù)10個(gè)月的疾病穩(wěn)定期［19］。2015年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)公布了一項(xiàng)名為TOPARP-A的多中心Ⅱ期臨床研究［20］，對(duì)未經(jīng)選擇的50例轉(zhuǎn)移性CRPC患者給予奧拉帕尼單藥治療，同時(shí)采用第二代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因組分析來(lái)確定預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示在整體研究人群中，奧拉帕尼總有效率（overall response rate，ORR）為32.7%，而在具有DNA修復(fù)基因缺陷（如BRCA2和ATM）的特定亞組患者中，ORR則高達(dá)87.5%。這可能是第一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持CRPC分子分層治療，下一階段的研究將招募分子標(biāo)志檢測(cè)陽(yáng)性的亞組患者來(lái)驗(yàn)證該標(biāo)記物的療效預(yù)測(cè)價(jià)值（NCT01682772）。

3 基于基因測(cè)序指導(dǎo)CRPC精準(zhǔn)治療的探索

3.1 基于基因測(cè)序指導(dǎo)CRPC精準(zhǔn)治療的可行性探索

隨著測(cè)序技術(shù)進(jìn)步、組學(xué)發(fā)展，基于測(cè)序技術(shù)的CRPC精準(zhǔn)治療將成為可能。Hong等［21］研究證實(shí)，影像引導(dǎo)下的二次活檢可以獲得充足的和高質(zhì)量CRPC標(biāo)本以完成后續(xù)的測(cè)序分析。Van Allen等［22］為了觀察二代測(cè)序指導(dǎo)CRPC精準(zhǔn)治療的可行性，嘗試對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶二次活檢標(biāo)本進(jìn)行全基因外顯子組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個(gè)激活的基因變異（PTEN和BRCA2缺失），證實(shí)了二代測(cè)序可用于指導(dǎo)CRPC的精準(zhǔn)治療。有研究報(bào)道，建立人源性腫瘤組織裸鼠移植瘤模型（patient derived tumor xenograft，PDTX）能有效再現(xiàn)癌癥患者體內(nèi)腫瘤的生物學(xué)特性，從而指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，1例二代測(cè)序聯(lián)合PDTX模型對(duì)CRPC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)候選藥物進(jìn)行篩選，通過(guò)對(duì)這例CRPC患者的尿道標(biāo)本及相應(yīng)的PDTX模型進(jìn)行全基因組測(cè)序，鑒定出兩者中均存在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失［23］。MTAP是嘌呤和甲硫氨酸合成補(bǔ)救途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶，有研究顯示聯(lián)合甲硫腺苷和6-硫鳥嘌呤（6-TG）對(duì)MTAP缺失腫瘤療效顯著［24］。該研究隨后用這一方案在PDTX模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示移植瘤顯著縮小。由此說(shuō)明，基于測(cè)序結(jié)果指導(dǎo)CRPC精準(zhǔn)治療是可行的。

3.2 基于基因測(cè)序指導(dǎo)CRPC精準(zhǔn)治療的臨床試驗(yàn)探索

近年來(lái)，多種晚期類型的腫瘤尤其是肺癌精準(zhǔn)治療［25-26］的成功極大地激發(fā)了學(xué)者對(duì)該治療方法的興趣，促使開(kāi)始在臨床試驗(yàn)中探索CRPC的精準(zhǔn)治療。Beltran等［27］報(bào)道了一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，97例轉(zhuǎn)移性難治性腫瘤（其中主要是CRPC和尿路上皮癌）患者接受了全基因外顯子組測(cè)序，16個(gè)突變是靶向藥物治療靶點(diǎn)，98個(gè)突變與腫瘤分子機(jī)制相關(guān)，1 474個(gè)突變是功能未知突變。綜合分析顯示，94%患者通過(guò)測(cè)序分析獲得了有價(jià)值的基因信息。但因入組新藥臨床試驗(yàn)的困難和超適應(yīng)癥用藥的問(wèn)題，僅有5位患者（5%）接受了測(cè)序指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療。該研究還意外發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ANCA缺失突變和CRPC鉑類藥物敏感性密切相關(guān)。筆者2014年啟動(dòng)了一項(xiàng)CRPC的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)（NCT02208583）［28］，是亞洲CRPC領(lǐng)域第一項(xiàng)針對(duì)多個(gè)靶向基因的“籃子試驗(yàn)”。該試驗(yàn)前瞻性納入標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的CRPC患者，首先分析內(nèi)分泌治療耐藥前后組織病理和分子表型改變，然后對(duì)鑒定出靶點(diǎn)的患者匹配分子靶向藥物，觀察PFS的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRPC呈現(xiàn)明顯的腫瘤間異質(zhì)性，重復(fù)性基因變異主要包括AR擴(kuò)增、TP53突變、PTEN缺失、MYCN擴(kuò)增、RB缺失、PIK3CA突變、PLK1突變等。有5例患者接受了匹配的個(gè)體化治療，PFS分別為4、8、10、6和12個(gè)月。初步結(jié)果顯示，分子分型可為CRPC治療策略的選擇提供依據(jù)，目前試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。Robinson等［8］報(bào)道的目前CRPC最大樣本量全基因組測(cè)序顯示，89%患者都攜帶著至少一種激活突變，為精確篩選CRPC治療靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的支持?，F(xiàn)有的小規(guī)模臨床試驗(yàn)已初步展示了CRPC精準(zhǔn)治療具有良好的前景，但入組新藥臨床試驗(yàn)的困難和超適應(yīng)證用藥等問(wèn)題限制了CRPC精準(zhǔn)治療的實(shí)施。因此，目前亟需進(jìn)一步完善相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，未來(lái)仍需要開(kāi)展更大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)和支持其應(yīng)用價(jià)值，從而使精準(zhǔn)治療在CRPC綜合治療中發(fā)揮更大的作用。

3.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)過(guò)程中面臨的挑戰(zhàn)和困難

將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療手段仍存在若干挑戰(zhàn)，主要來(lái)自4個(gè)方面。1）臨床上重復(fù)活檢的開(kāi)展存在一定困難：由于腫瘤的高度異質(zhì)性及善變性，重復(fù)活檢對(duì)于準(zhǔn)確判定某個(gè)階段CRPC患者的確切分子機(jī)制至關(guān)重要，然而大多數(shù)患者在治療過(guò)程中并未進(jìn)行重復(fù)活檢，因此基于初始單次活檢制定的方案也就無(wú)法對(duì)不同階段的腫瘤有效；2）基因測(cè)序結(jié)果的解讀難度較大：對(duì)含有海量信息的測(cè)序結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確挖掘、解讀和評(píng)估極其重要，因?yàn)橐坏┙庾x出錯(cuò)，整個(gè)精準(zhǔn)治療計(jì)劃將毀于一旦。最近約翰霍普金斯大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了對(duì)個(gè)體化測(cè)序結(jié)果解讀的重要性［29］，該研究對(duì)包括15個(gè)腫瘤類型的815例患者的檢測(cè)結(jié)果分析表明，與單獨(dú)對(duì)腫瘤進(jìn)行基因組測(cè)序分析相比，對(duì)匹配的腫瘤和正常組織同時(shí)進(jìn)行分析能更準(zhǔn)確地確定致癌突變，如果不先與正常組織的遺傳信息進(jìn)行比較，可能會(huì)誤導(dǎo)46%患者的治療；3）運(yùn)用基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化用藥存在諸多困難：臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)所預(yù)測(cè)的適用藥常常會(huì)面臨超適應(yīng)證使用的窘境，而這些藥物價(jià)格又普遍昂貴，患者需承受巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。也有一些適用藥尚處在研究階段，僅通過(guò)參與臨床試驗(yàn)才可獲得，更多的情況是尚無(wú)與基因檢測(cè)結(jié)果相匹配的藥物；4）基因組測(cè)序自身存在著局限性：疾病本身成因的復(fù)雜性決定了單純依靠基因組測(cè)序不可能解決所有的問(wèn)題，因此有時(shí)還需要聯(lián)合表觀基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄子組學(xué)等其他個(gè)體化高通量檢測(cè)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

近幾年，CRPC的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展可謂日新月異，多種相關(guān)治療藥物獲批用于臨床為CRPC的個(gè)體化治療帶來(lái)了新的契機(jī)，并取得了舉世矚目的成績(jī)。然而，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展還有賴于相關(guān)方面的同步提升，如應(yīng)鼓勵(lì)在腫瘤進(jìn)展時(shí)開(kāi)展重復(fù)活檢、需更多新型靶向治療藥物的研發(fā)、設(shè)計(jì)更具有兼容性的臨床試驗(yàn)注冊(cè)模式、構(gòu)建擬合度更高的基因與藥物療效關(guān)聯(lián)度預(yù)測(cè)模型以及培育能對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行高效精準(zhǔn)解析的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)等。鑒于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤治療方面的重要作用已得到醫(yī)學(xué)界和政界的充分肯定，歐美一些國(guó)家現(xiàn)已投入巨資以支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開(kāi)展，我國(guó)政府及醫(yī)學(xué)界也已開(kāi)始廣泛關(guān)注精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委最近正會(huì)同科技部等部門，在國(guó)家層面通過(guò)組織專家論證和討論，有望將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展計(jì)劃列為國(guó)家“十三五”科技發(fā)展規(guī)劃。相信在不久的將來(lái)，隨著基礎(chǔ)與臨床的有效溝通、多學(xué)科綜合治療理念的推廣，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)勢(shì)必得到長(zhǎng)足發(fā)展，為腫瘤的治療開(kāi)辟新的途徑。

[1] Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[2] Han SJ,Zhang SW,Chen WQ,et al.Analysis of the status and trends of prostate cancer incidence in China[J].Chin Clin Oncol, 2013,18(4):330-334.[韓蘇軍,張思維,陳萬(wàn)青,等.中國(guó)前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢(shì)分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(4):330-334.]

[3] Heidenreich A,Aus G,Bolla M,et al.EAU guidelines on prostate cancer[J].Eur Urol,2008,53(1):68-80.

[4] Committee on a framework for developing a new taxonomy of disease,Board on Life Sciences,Division on Earth and Life Stud?ies,et al.Toward precision medicine:building a knowledge net?work for biomedical research and a new taxonomy of disease[M]. Washington,DC:National Academies Press,2011.

[5] Collins FS,Varmus H.A new initiative on precision medicine[J]. N Engl J Med,2015,372(9):793-795.

[6] Beltran H,Yelensky R,Frampton GM,et al.Targeted next-gen?eration sequencing of advanced prostate cancer identifies poten?tial therapeutic targets and disease heterogeneity[J].Eur Urol, 2013,63(5):920-926.

[7] Grasso CS,Wu YM,Robinson DR,et al.The mutational land?scape of lethal castration-resistant prostate cancer[J].Nature, 2012,487(7406):239-243.

[8] Robinson D,Van Allen EM,Wu YM,et al.Integrative clinical ge?nomics of advanced prostate cancer[J].Cell,2015,161(5):1215-1228.

[9] Hingorani M,Morgan R,Robertson A,et al.UK single centre ex?perience of rare and atypical variant of castrate-resistant prostate cancer:Poorly differentiated neuroendocrine small-cell carcinoma [J].J Clin Urol,2015,8(1):19-29.

[10]Mohler JL,Kantoff PW,Armstrong AJ,et al.Prostate cancer,version 1.2014[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(12):1471-1479.

[11]Wang HT,Yao YH,Li BG,et al.Neuroendocrine prostate cancer (NEPC)progressing from conventional prostatic adenocarcino?ma:factors associated with time to development of NEPC and survival from NEPC diagnosis-a systematic review and pooled analysis[J].J Clin Oncol,2014,32(30):3383-3390.

[12]Beltran H,Rickman DS,Park K,et al.Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets[J].Cancer Discov,2011,1(6):487-495.

[13]Mulholland DJ,Tran LM,Li Y,et al.Cell autonomous role of PTEN in regulating castration-resistant prostate cancer growth [J].Cancer Cell,2011,19(6):792-804.

[14]Carver BS,Chapinski C,Wongvipat J,et al.Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-de?ficient prostate cancer[J].Cancer Cell,2011,19(5):575-586.

[15]Maira SM,Pecchi S,Huang A,et al.Identification and character?ization of NVP-BKM120,an orally available pan-class I PI3-ki?nase inhibitor[J].Mol Cancer Ther,2012,11(2):317-328.

[16]Carver BS,Chapinski C,Wongvipat J,et al.Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-de?ficient prostate cancer[J].Cancer Cell,2011,19(5):575-586.

[17]Brenner JC,Ateeq B,Li Y,et al.Mechanistic rationale for inhibi?tion of poly(ADP-ribose)polymerase in ETS gene fusion-posi?tive prostate cancer[J].Cancer Cell,2011,19(5):664-678.

[18]Schiewer MJ,Goodwin JF,Han S,et al.Dual roles of PARP-1promote cancer growth and progression[J].Cancer Discov,2012, 2(12):1134-1149.

[19]Sandhu SK,Omlin A,Hylands L,et al.Poly(ADP-ribose)poly?merase(PARP)inhibitors for the treatment of advanced germline BRCA2 mutant prostate cancer[J].Ann Oncol,2013,24(5):1416-1418.

[20]Mateo J,Sandhu S,Miranda S,et al.Phase II trial of the PARP in?hibitor olaparib in sporadic and unselected metastatic castration resistant prostate cancer(mCRPC)[C].Philadelphia:AACR,2015, CT322.

[21]Hong MK,Sapre N,Phal PM,et al.Percutaneous image-guided biopsy of prostate cancer metastases yields samples suitable for ge?nomics and personalised oncology[J].Clin Exp Metastasis,2014, 31(2):159-167.

[22]Van Allen EM,Foye A,Wagle N,et al.Successful whole-exome sequencing from a prostate cancer bone metastasis biopsy[J].Pros?tate Cancer Prostatic Dis,2014,17(1):23-27.

[23]Collins CC,Volik SV,Lapuk AV,et al.Next generation sequenc?ing of prostate cancer from a patient identifies a deficiency of me?thylthioadenosine phosphorylase,an exploitable tumor target[J]. Mol Cancer Ther,2012,11(3):775-783.

[24]Bertino JR,Waud WR,Parker WB,et al.Targeting tumors that lack methylthioadenosine phosphorylase(MTAP)activity:current strategies[J].Cancer Biol Ther,2011,11(7):627-632.

[25]Kris MG,Johnson BE,Berry LD,et al.Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J].JA?MA,2014,311(19):1998-2006.

[26]Tsimberidou AM,Wen S,Hong DS,et al.Personalized medicine for patients with advanced cancer in the phase I program at MD Anderson:validation and landmark analyses[J].Clin Cancer Res, 2014,20(18):4827-4836.

[27]Beltran H,Eng K,Mosquera JM,et al.Whole-exome sequencing of metastatic cancer and biomarkers of treatment response[J].JAMA Oncol,2015,1(4):466-474.

[28]Wang HT,Zhang J,Wei SQ.Histological and molecular phenotype changes of castration-resistant prostate cancer and acquired resis?tance to hormonal therapy[C].Chicago:ASCO,2015,e16006.

[29]Jones S,Anagnostou V,Lytle K,et al.Personalized genomic analy?ses for cancer mutation discovery and interpretation[J].Sci Transl Med,2015,7(283):283ra53.

（2015-06-29收稿）

（2015-07-30修回）

Cancer Biology&Medicine歡迎投稿

Cancer Biology&Medicine（ISSN 2095-3941，CN 12-1431/R），季刊，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行，由中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)主管、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)主辦，主編為我國(guó)著名腫瘤學(xué)專家郝希山院士。

作為中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流的重要媒介，以腫瘤臨床醫(yī)師、基礎(chǔ)研究人員、相關(guān)交叉學(xué)科專業(yè)人員及醫(yī)學(xué)生為讀者對(duì)象，向國(guó)際學(xué)術(shù)界展示中國(guó)腫瘤防治研究成果，向國(guó)內(nèi)腫瘤學(xué)相關(guān)專業(yè)人員介紹全球腫瘤學(xué)前沿進(jìn)展?？歉寮懂牐耗[瘤表觀遺傳學(xué)、腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)、分子與臨床免疫學(xué)、腫瘤預(yù)防與流行病學(xué)、腫瘤標(biāo)志物、腫瘤影像學(xué)、腫瘤臨床試驗(yàn)、腫瘤靶向治療、腫瘤生物治療、腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)與多學(xué)科綜合治療。設(shè)有述評(píng)、綜述、論著、臨床指南、會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)告、讀者來(lái)信等欄目。目前已被PubMed、PubMed Central（PMC）、EMBASE、SCOPUS、BIOSIS Previews、DOAJ等國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，學(xué)術(shù)水平與編輯質(zhì)量獲得國(guó)際認(rèn)可。

本刊采用開(kāi)放存?。∣pen Access，OA）出版模式，每期內(nèi)容發(fā)布于期刊網(wǎng)站與PMC，免收版面費(fèi)，歡迎廣大腫瘤學(xué)專業(yè)人員關(guān)注與投稿。

網(wǎng)站：www.cancerbiomed.org

投稿網(wǎng)址：https：//mc03.manuscriptcentral.com/cbm

期刊PMC頁(yè)面：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/2000/

E-mail：editor@cancerbiomed.org

電話：022-23522919 聯(lián)系人：李雯

Precision medicine in castration-resistant prostate cancer

Haitao WANG

Tianjin Medical University,Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by grants from the Key Scientific R&D Program of Public Health in Tianjin(No.14KG141)and Key Project of Tianjin Municipal Science and Technology Commission(No.13ZCZCSY20300)

Most prostate cancer(PCa)patients in China are diagnosed at an advanced stage.Many PCa patients are initially sensitive to hormonal therapy and experience temporary tumor regression,but nearly all of the patients will finally reach a state of castrationresistant prostate cancer(CRPC).CRPC is difficult to cure and thus has poor prognosis.Identification of new therapies to treat CRPC remains an urgent need.Precision medicine individualizes CRPC treatments by tailoring them to the genomic characteristics of CRPC. In this review,we summarize the recent progress of pathogenesis,molecular targeted therapy,and clinical trials of CRPC as well as discuss precision medicine for CRPC.

castration-resistant prostate cancer,precision medicine,individualized treatment,hormonal therapy,molecular targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.692

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：13ZCZCSY20300）與天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)公關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：14KG141）資助

王海濤 peterrock2000@126.com