非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療藥物的現(xiàn)狀及進(jìn)展

金靜思 賀巾釗 綜述 周黎明 審校

·綜 述·

非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療藥物的現(xiàn)狀及進(jìn)展

金靜思①賀巾釗②綜述 周黎明①審校

目前肺癌以高發(fā)病率、高死亡率居我國(guó)惡性腫瘤病死率的首位，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%～90%。遺憾的是大多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，錯(cuò)失了外科手術(shù)的機(jī)會(huì)，故內(nèi)科治療成為NSCLC晚期患者的主要治療方法。近些年來(lái)分子靶向治療藥物取得了巨大的進(jìn)展，為NSCLC晚期患者提供了新的治療手段。本文將就NSCLC的分子靶向藥物治療作一介紹，希望能對(duì)臨床上NSCLC晚期患者的個(gè)體化治療有所裨益。

非小細(xì)胞肺癌 分子靶向治療藥物 個(gè)體化治療

肺癌是一種起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。目前全球各國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。在美國(guó)，每年死于肺癌的男、女性分別占所有癌癥死亡人數(shù)的29%及26%［1］。伴隨著日益嚴(yán)重的空氣污染、不良的生活習(xí)慣及基因易感性等因素，近30年我國(guó)肺癌患者數(shù)大幅增長(zhǎng)，早已取代肝癌成為我國(guó)惡性腫瘤病死率的首位［2］。肺癌按病理分型可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占肺癌的80%～90%。目前肺癌的治療主要采取以外科手術(shù)為主的綜合治療，但遺憾的是約80%的肺癌患者確診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，只能求助于內(nèi)科治療。盡管經(jīng)過(guò)化療、放療等內(nèi)科治療手段，晚期NSCLC患者的預(yù)后仍差強(qiáng)人意。5年生存率僅為15%。近年來(lái)，分子靶向治療藥物以其靶向性、安全性等優(yōu)點(diǎn)逐漸引起人們的重視，此領(lǐng)域的研究不斷涌現(xiàn)，為晚期NSCLC患者提供了新的治療手段，有益于個(gè)體化治療。

1 以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的藥物治療

EGFR是人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族成員之一，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)三部分組成。當(dāng)表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（trans?forming growth factor，TGF）等配體與EGFR胞外區(qū)結(jié)合后，信號(hào)沿跨膜區(qū)傳至胞內(nèi)區(qū)，其內(nèi)的酪氨酸激酶域活化，進(jìn)而活化下游信號(hào)通路，如RAS/RAF/ MAPK、PI3K-Akt等，起到調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、抗凋亡及遷移的作用。目前發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變的優(yōu)勢(shì)人群是不吸煙、患肺腺癌的亞洲女性。其突變率約為70%～80%。進(jìn)一步研究表明EGFR突變主要位于外顯子18～21，其中外顯子19的缺失突變（delE746-A750）和外顯子21的點(diǎn)突變（L858R）更為常見(jiàn)。由此可見(jiàn)，EGFR突變引起的酪氨酸激酶異常活化最終導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為失控，形成NSCLC。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine ki?nase inhibitors，EGFR-TKIs）

臨床常見(jiàn)的EGFR-TKIs有g(shù)efitinib（Iressa）、erlo?tinib（Tarceva）、icotinib（凱美納）等，其中g(shù)efitinib是首個(gè)口服的EGFR-TKIs，于2003年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC患者化療失敗后的二、三線用藥，在2005年進(jìn)入我國(guó)臨床治療。上述EGFR-TKIs均選擇性地與EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷EGFR的自身磷酸化，抑制RAS/RAF/ MAPK、PI3K-Akt等下游信號(hào)通路，達(dá)到促腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。SATURN［3］、IPASS［4］、EURTAC［5］等臨床試驗(yàn)表明，不論從客觀緩解率（objective response rate，ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、不良反應(yīng)還是生存質(zhì)量方面來(lái)看，gefitinib、erlotinib均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，肯定了其在EGFR突變陽(yáng)性患者中的療效，并被NCCN推薦作為EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療。其中icotinib是我國(guó)自主研發(fā)的小分子TKI，亦是亞洲首個(gè)EGFR-TKI。ICOGEN試驗(yàn)［6］比較了icotinib與gefitinib治療未經(jīng)選擇NSCLC患者的療效及安全性，其結(jié)果示兩組的主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明icotinib與gefitinib療效相當(dāng)。鑒于ICOGEN試驗(yàn)的結(jié)果，2011年CFDA批準(zhǔn)icotinib上市，用于NSCLC晚期二、三線治療。隨后研究發(fā)現(xiàn)［7］EGFR突變陽(yáng)性患者從ic?otinib治療中獲益更大，故icotinib被推薦為此類(lèi)NSCLC患者的一線治療。

然而EGFR突變患者接受gefitinib或erlotinib治療約10個(gè)月后可產(chǎn)生耐藥，常見(jiàn)的原發(fā)性耐藥有KRAS突變、PI3K/AKt通路的過(guò)度激活、HER-2突變等。而獲得性耐藥機(jī)制更是多種多樣，其中60%是由T790M突變引起，即EGFR酪氨酸激酶域790位的蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼?，阻止EGFR-TKIs與其結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致治療失效。因此，afatinib、neratinib、ibrutinib等不可逆性EGFR-TKIs取得了全世界的廣泛關(guān)注，其研究更是絡(luò)繹不絕。一項(xiàng)臨床Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)［8］提示afatinib于患者的總生存期（overall survival，OS）無(wú)益，但可延長(zhǎng)PFS。而試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)較大，大多數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、腹瀉等癥狀，限制了臨床應(yīng)用。dacomitinib是輝瑞公司研發(fā)的全HER抑制劑，可與EGFR、HER2、HER4不可逆結(jié)合而達(dá)到緩解疾病的目的。一項(xiàng)非盲多中心Ⅱ期試驗(yàn)顯示［9］，在未經(jīng)篩選患者中4個(gè)月的PFS約為76.8%，而在EGFR突變陽(yáng)性患者中可達(dá)95.5%。該試驗(yàn)表明dacomitinib臨床治療前景理想，可能超越gefitinib、erlotinib這些第一代EGFR-TKIs。但隨后的ARCHER 1009Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不如人意［10］：與erlotinib相比dacomi?tinib于未經(jīng)篩選NSCLC患者中并未表現(xiàn)出更好的療效，中位PFS僅2.6個(gè)月，這表明不可逆EGFRTKIs的研究應(yīng)專(zhuān)注于具有EGFR突變的患者。目前有多種新型EGFR-TKIs仍在臨床試驗(yàn)中，如CO-1686、AZD 9291等。

1.2 抗EGFR單克隆抗體（anti-EGFR mAb）

cetuximab是一種人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，與EGFR胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合而阻斷EGFR的自身磷酸化。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［11］顯示了cetuximab與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用對(duì)EGFR突變陽(yáng)性患者的良好療效，同時(shí)不良反應(yīng)如皮疹、深靜脈血栓等也有所增加，而對(duì)未經(jīng)篩選患者來(lái)說(shuō)cetuximab無(wú)效，且易產(chǎn)生不良反應(yīng)。此外，matuzumab、necitumumab等anti-EGFR mAb也頗受學(xué)者關(guān)注，相關(guān)研究提示［12］其臨床療效不佳，并且不良反應(yīng)較多。

2 以EML4-ALK融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物治療

病理情況下EML4基因在不同位點(diǎn)發(fā)生斷裂后調(diào)轉(zhuǎn)方向，插入斷裂位點(diǎn)相對(duì)保守的ALK基因中，形成EML4-ALK融合基因，而融合后的ALK酪氨酸激酶被異?；罨?，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者臨床特征為年輕、不吸煙或少量吸煙且EGFR、KRAS為野生型的肺腺癌患者。據(jù)報(bào)道ALK基因重排患者約占NSCLC的3%～5%，并且對(duì)EGFR-TKIs治療不敏感，故針對(duì)EML4-ALK融合基因的靶向治療顯得尤為重要。crizotinib是一種針對(duì)MET重排基因和ALK融合基因的具ATP競(jìng)爭(zhēng)力的小分子口服抑制劑。已有臨床試驗(yàn)［13］表明，crizotinib顯著延長(zhǎng)了ALK融合基因陽(yáng)性患者的PFS，ORR也較標(biāo)準(zhǔn)化療組明顯提高。2011年crizo?tinib被FDA批準(zhǔn)上市，用于EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的治療。隨后有研究發(fā)現(xiàn)［14］，crizotinib對(duì)ROS1重排陽(yáng)性的患者亦有效。遺憾的是，ALK融合基因陽(yáng)性患者應(yīng)用crizotinib治療5個(gè)月后仍會(huì)產(chǎn)生耐藥，疾病向前進(jìn)展。ceritinib作為第二代ALK抑制劑不僅對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性患者具顯著療效，對(duì)crizotinib獲得性耐藥患者亦有效，近期已被FDA批準(zhǔn)用于治療已接受過(guò)crizotinib的ALK融合基因陽(yáng)性患者［15］。

3 以ROS1融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物治療

目前發(fā)現(xiàn)ROS1融合基因在NSCLC患者中發(fā)生率約為0.8%～2%，其優(yōu)勢(shì)人群特征與EML4-ALK融合基因相似，好發(fā)于不吸煙或輕度吸煙的年輕女性肺腺癌患者，同時(shí)與EGFR、KRAS、EML4-ALK相排斥。提示ALK融合基因抑制劑對(duì)ROS1重排有著良好的治療效果。此外，鑒于crizotinib對(duì)抑制ROS1重排的效果顯著，有學(xué)者建議NSCLC患者在治療前應(yīng)先進(jìn)行ROS1基因檢測(cè)［16］，以便更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

4 以RET融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物治療

已知RET融合基因陽(yáng)性率約為1%，易發(fā)于年輕、不吸煙、早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化的實(shí)體亞型瘤患者中，且與其他驅(qū)動(dòng)基因相斥。目前尚未研發(fā)出僅針對(duì)RET融合基因陽(yáng)性的抑制劑，但vandetanib、sorafenib、sunitinib等可作用于RET的多靶點(diǎn)藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)［17］提示vandetanib組的PFS和RR均優(yōu)于對(duì)照組，但OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，sorafenib、sunitinib的相關(guān)臨床試驗(yàn)［18-19］也提示RET融合基因抑制劑治療NSCLC有效，值得深入研究。

5 以MET基因擴(kuò)增為靶點(diǎn)的藥物治療

MET基因編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子特異性受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），該受體具酪氨酸激酶活性。MET擴(kuò)增在NSCLC患者中極少見(jiàn)，常見(jiàn)于EGFR-TKIs的獲得性耐藥，發(fā)生率約4%。隨著EGFR-TKIs獲得性耐藥的增多，學(xué)者們對(duì)MET的研究也愈加重視。如前所述，crizotinib的靶點(diǎn)之一便是MET。其余MET擴(kuò)增抑制劑有tivantinib、ficlatuzumab、onartuzumab等，其中ficlatuzumab、onar?tuzumab均為多靶點(diǎn)抑制劑，而tivantinib是一種具高度選擇性的MET小分子抑制劑。但是有學(xué)者指出tivantinib可抑制腫瘤細(xì)胞微管的聚合［20］，提示tivan?tinib可能也是一種多靶點(diǎn)抑制劑。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示［21］，tivantinib與erlotinib聯(lián)用組PFS及RR的提高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其主要指標(biāo)OS無(wú)明顯延長(zhǎng)，表明tivantinib具有一定抗腫瘤活性，但仍需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 以抑制腫瘤血管新生為靶點(diǎn)的藥物治療

6.1 VEGF抑制劑

bevacizumab是一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，能與VEGFR特異性結(jié)合達(dá)到抗腫瘤血管新生的目的。國(guó)外臨床試驗(yàn)表明［22］bevacizumab聯(lián)合鉑類(lèi)化療藥物可顯著延長(zhǎng)PFS，已被推薦作為NSCLC的一線治療。而國(guó)內(nèi)開(kāi)展的BEYOND研究［23］顯示bevaci?zumab與卡鉑/紫杉醇聯(lián)用組（B+CP組）的PFS為9.2個(gè)月，而卡鉑/紫杉醇與安慰劑組（PI+CP組）的PFS為6.2個(gè)月，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除PFS外，B+CP組的ORR、OS均高于PI+CP組，表明bevacizumab聯(lián)合鉑類(lèi)化療治療我國(guó)NSCLC患者較為理想。Heist等［24］認(rèn)為患者體內(nèi)VEGFR1的水平可用來(lái)評(píng)估是否對(duì)bev?acizumab耐藥，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)高水平VEGFR1的患者對(duì)bevacizumab治療不敏感，該發(fā)現(xiàn)可指導(dǎo)臨床工作者更好地選用藥物。近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)bevacizumab與erlotinib聯(lián)用能增強(qiáng)抗腫瘤活性，并部分逆轉(zhuǎn)EGFRTKIs的獲得性耐藥，這也給了臨床治療一個(gè)很好的啟示［25］。同為VEGF抑制劑的ramucirumab一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)［26］顯示PFS無(wú)明顯延長(zhǎng)，未達(dá)預(yù)期目標(biāo)，但DCR顯著增加，表明其具一定臨床意義。此外還有VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，如cediranib、axitinib、motesanib、linifinib、nintedanib等，它們均為多靶點(diǎn)作用藥物。一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)因?yàn)閏ediranib的過(guò)多不良反應(yīng)而不得不提前結(jié)束，部分結(jié)果顯示RR和PFS均優(yōu)于對(duì)照組［27］。而motesanib、linifinib的臨床試驗(yàn)［28-29］提示患者的PFS及RR有所提高，OS無(wú)明顯變化，但中性粒細(xì)胞減少、高血壓、腹瀉等不良反應(yīng)較多。以上結(jié)果表明VEGFR酪氨酸酶抑制劑具有良好的臨床前景，但不良反應(yīng)較多，患者耐受性較差，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

6.2 血管內(nèi)皮抑素

endostatin（恩度）是我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，可抑制血管生成。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道［30］，end?ostatin與化療方案聯(lián)用較單用化療可提高RR，緩解病情，并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

7 新型靶點(diǎn)及其抑制劑

近年來(lái)免疫靶向治療引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，現(xiàn)已研發(fā)出針對(duì)CTLA4、PD-1及其配體的抑制劑，如ipilimumab、nivolumab等。nivolumab是一種針對(duì)PD-1調(diào)定點(diǎn)的IgG4抗體，近期一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中已顯示出對(duì)肺鱗癌患者的良好療效，并為Ⅲ期臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)［31］。除免疫靶點(diǎn)外，眾多學(xué)者們也正在挖掘其他的潛在靶點(diǎn)。近期Ma等［32］發(fā)現(xiàn)IL-17A-73G/A這種遺傳變異可能導(dǎo)致IL-17表達(dá)上調(diào)，增加NSCLC的易感性。另有研究發(fā)現(xiàn)［33］SAMD9在NSCLC中表達(dá)減少，將H1299細(xì)胞的SAMD9基因敲除后觀察到該細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力均增加，該結(jié)果表明SAMD9與NSCLC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，很可能成為NSCLC分子靶向治療的新靶點(diǎn)。此外，一些microRNA也被發(fā)現(xiàn)與NSCLC的生長(zhǎng)、侵襲有關(guān)，如microRNA-204、microRNA-575、microRNA-1271等。

8 結(jié)語(yǔ)

分子靶向治療藥物因具有靶向性、安全性、方便性等優(yōu)點(diǎn)而日益受到NSCLC患者的青睞，目前已有多種分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，均取得了顯著的成效。除去上述提及的分子靶點(diǎn)，KRAS、FGFR1、DDR2、BRAF等靶點(diǎn)也早已進(jìn)入人們的視線，關(guān)于它們的研究也是不勝枚舉。目前來(lái)看，雖然分子靶向治療仍未達(dá)到成熟階段，但其研發(fā)和發(fā)展勢(shì)必會(huì)打破NSCLC的治療瓶頸，為患者帶來(lái)福音。

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（2015-07-01收稿）

（2015-08-06修回）

（編輯：楊紅欣）

金靜思 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)槟[瘤靶向治療研究。

E-mail：375347283@qq.com

《中國(guó)腫瘤臨床》繼續(xù)入選2014版《中文核心期刊要目總覽》（第7版）

近期北京大學(xué)圖書(shū)館發(fā)布了《中文核心期刊要目總覽》第7版，依據(jù)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)原理，經(jīng)相關(guān)編委會(huì)定量評(píng)價(jià)和定性評(píng)審，《中國(guó)腫瘤臨床》繼續(xù)入選為“臨床醫(yī)學(xué)/特種醫(yī)學(xué)”類(lèi)核心期刊。

定量評(píng)價(jià)指標(biāo)體系采用了被索量、被摘量、被引量、他引量、被摘率、影響因子、他引影響因子、被重要檢索系統(tǒng)收錄、基金論文比、Web下載量、論文被引指數(shù)、互引指數(shù)等12個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，涉及期刊14 728種，參加核心期刊評(píng)審工作的包括28家國(guó)家信息、情報(bào)中心，3 700余名學(xué)科專(zhuān)家，最終從我國(guó)在版的中文期刊中評(píng)選出1 983種核心期刊，《中文核心期刊要目總覽》為圖書(shū)情報(bào)部門(mén)對(duì)中文學(xué)術(shù)期刊的評(píng)估與訂購(gòu)、科研單位評(píng)價(jià)學(xué)術(shù)成果的重要參考依據(jù)。

迄今為止，本刊被國(guó)內(nèi)外主要檢索系統(tǒng)收錄，亦入選中國(guó)科技信息研究所“中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊（中國(guó)科技核心期刊）”。本刊臨床特色鮮明，是廣大腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員學(xué)術(shù)交流的良好平臺(tái)。

——本刊編輯部

The progress of molecular-targeted therapeutic drugs in non-small cell lung cancer

Jingsi JIN1,Jinzhao HE2,Liming ZHOU1

Section of Pharmacology,Sichuan University West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Chengdu 610041,China.

Lung cancer is ranked the first among all malignant neoplastic diseases because of its high morbidity and mortality rate.Thus,lung cancer seriously threatens human health.More than 80%of lung cancer cases are non-small cell lung cancer(NSCLC). Unfortunately,the majority of NSCLC patients are already at the terminal stage of the disease when they seek medical attention.Such patients miss the optimal opportunity of surgery;thus,medical treatment becomes the main choice for them.Recently,molecular-targeted therapy has made tremendous progress in clinical practice and provides a new potential treatment for patients at the terminal stage. In this review,the authors introduced some molecular-targeted therapeutic drugs to provide benefits for the individualized treatment of patients.

non-small cell lung cancer,molecular-targeted therapeutic drugs,individualized treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.714

①四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院（成都市610041）；②藥理學(xué)教研室

周黎明 zhou108@163.com