中國(guó)晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)

中國(guó)晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)

（2015年版）

中國(guó)晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)專(zhuān)家組

靶向治療是晚期腎癌患者的主要治療手段，但是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)問(wèn)題的存在，國(guó)內(nèi)醫(yī)師在不良反應(yīng)的管理方面又存在一定的認(rèn)知誤區(qū)，影響了這些藥物治療晚期腎癌的臨床療效。鑒于腎癌靶向治療在中國(guó)的多年臨床經(jīng)驗(yàn)，形成適合中國(guó)人群的不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)具有十分重要的意義。本專(zhuān)家共識(shí)主要邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)幾十家有豐富腎癌靶向治療臨床管理經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家在參考了國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，共同討論并達(dá)成，以期待該共識(shí)能夠推進(jìn)晚期腎癌規(guī)范化治療基礎(chǔ)上的個(gè)體化靶向治療用藥策略。

1 不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)和處理原則

科學(xué)認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)，需要我們了解這些反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，了解這些反應(yīng)與臨床療效的相關(guān)性。在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，積極管理不良反應(yīng)，最優(yōu)化靶向治療的臨床療效。

1.1 靶向治療不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)

目前，在全球范圍內(nèi)，隨著靶向治療經(jīng)驗(yàn)的積累，對(duì)長(zhǎng)期用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)在加深，已有大量的論文發(fā)表，討論這些問(wèn)題，并提供來(lái)自經(jīng)驗(yàn)豐富的治療中心的意見(jiàn)和專(zhuān)家共識(shí)［1-2］。腎癌靶向治療不良反應(yīng)主要有如下特點(diǎn)：普遍存在(包括致死性風(fēng)險(xiǎn))，可累及人體多個(gè)器官系統(tǒng)；不同靶向治療藥物的不良反應(yīng)譜不同(相關(guān)不良反應(yīng)的類(lèi)型、頻度、嚴(yán)重程度存在差異)；部分不良反應(yīng)是有效性的標(biāo)志物之一；不良反應(yīng)多數(shù)在早期出現(xiàn)，不隨治療的持續(xù)而加重；多數(shù)的不良反應(yīng)為輕度(1/2級(jí))，可以通過(guò)常規(guī)的手段得到有效的控制；少部分不良反應(yīng)(3/4級(jí))是患者不可耐受的，需要用藥減量、停藥或其他干預(yù)措施；最大程度上控制不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化臨床用藥非常重要［3］。

1.2 不良反應(yīng)與臨床療效的相關(guān)性

不良反應(yīng)與臨床療效之間的相關(guān)性，是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題。一方面，不良反應(yīng)的管理水平會(huì)影響臨床療效；另一方面，藥理學(xué)層面，不良反應(yīng)的發(fā)生又與這些靶向治療的作用機(jī)制密切相關(guān)，因此某些不良反應(yīng)的發(fā)生在某種程度上是靶向藥物臨床有效的標(biāo)志物之一［4-5］。

1.3 不良反應(yīng)的臨床處理原則

要保證靶向治療的臨床療效，用藥劑量非常關(guān)鍵，怎么去保證用藥的時(shí)間，實(shí)際上就是要涉及到怎么處理不良反應(yīng)，這三塊是密切相關(guān)的。按照嚴(yán)重程度和處理的難易程度，不良反應(yīng)一般分成：常見(jiàn)不良反應(yīng)(非致死性，臨床處理容易)；難處理(有致死性風(fēng)險(xiǎn))不良反應(yīng)。要積極處理常見(jiàn)不良反應(yīng)，警惕難處理不良反應(yīng)。通過(guò)適當(dāng)?shù)母深A(yù)減輕藥物不良反應(yīng)，預(yù)防、識(shí)別和積極處理，避免因不必要的減量或停藥而影響療效是關(guān)鍵原則［6］。

要正確識(shí)別不良反應(yīng)，必須有一套臨床評(píng)價(jià)準(zhǔn)則。不良反應(yīng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，主要有WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)，相對(duì)于前者，后者更加全面，因此應(yīng)用較廣泛。目前，NCICTCAE4.03在臨床上應(yīng)用比較普遍。治療過(guò)程中，不良反應(yīng)的處理原則見(jiàn)表1。

表 1 晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)處理原則

2 常見(jiàn)不良反應(yīng)的臨床處理共識(shí)

2.1 手-足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)和皮膚毒性

脲素軟膏和馬油是預(yù)防和處理輕度HFS有效的藥物。對(duì)皮膚角質(zhì)增生，可以采用積雪苷軟膏和脲素軟膏，輕者可以采用兩藥聯(lián)合夜間濕敷包裹，重者可以采用夜間濕敷包裹、白天涂抹的方式，以軟化角質(zhì)、緩解腫脹疼痛等癥狀。對(duì)皮膚疼痛，可以采用復(fù)方利多卡因乳膏夜間包敷，其是一種表面麻醉劑，可有效緩解疼痛。其他藥物包括可待因和普瑞巴林。對(duì)皮膚潰瘍，一方面要做好潰瘍表面的清潔，另一方面可以采用康復(fù)新液噴在潰瘍表面，重者可加重組人類(lèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，胰島素也可噴在潰瘍表面，促進(jìn)潰瘍愈合。

2.2 高血壓

高血壓的處理策略(嚴(yán)重高血壓病例需停用靶向藥物直至血壓恢復(fù)正常［7-8］)見(jiàn)表2。

表 2 高血壓的處理原則和策略

2.3 疲勞和乏力

疲勞和乏力是一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，在70%～100%癌癥患者中發(fā)生(NCCN：Cancer-related fatigue v1. 2009)。疲勞和乏力的處理原則見(jiàn)表3。

表 3 疲勞和乏力的臨床特征和處理原則

2.4 甲狀腺功能減退

甲狀腺功能減退的處理原則見(jiàn)表4。

表 4 甲狀腺功能減退的處理原則

2.5 胃腸道癥狀

腎癌靶向治療出現(xiàn)的胃腸道癥狀，通常不需要減低劑量或中斷治療，給予合適的合并藥物即可控制并減輕出現(xiàn)的不良反應(yīng)(表5)。

表 5 主要胃腸道癥狀和處理原則

2.6 口腔癥狀

包括感覺(jué)異常、味覺(jué)改變、口干和口腔炎等。口腔癥狀的處理原則：一般不需要調(diào)整劑量或停藥；如發(fā)生潰瘍，暫停2～3 d治療有利于愈合；針對(duì)口腔潰瘍和口角炎進(jìn)行緩解治療(予漱口水、止痛劑和支持療法)。

2.7 肝毒性

中國(guó)國(guó)內(nèi)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率較高，在使用靶向藥物治療前建議進(jìn)行HBV檢測(cè)和評(píng)估肝炎的嚴(yán)重程度，并在治療期間密切監(jiān)測(cè)病毒數(shù)量；化療前可預(yù)防應(yīng)用拉米夫定、恩替卡韋等抗乙肝病毒藥物，降低HBV再激活和急性肝炎的發(fā)生率。另一方面，國(guó)內(nèi)大量的酒精肝和脂肪肝患者，也需要采取相關(guān)干預(yù)對(duì)策。

2.8 骨髓抑制

腎癌靶向治療發(fā)生的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥。以舒尼替尼為例，其處理原則和策略見(jiàn)表6。

表 6 中性粒細(xì)胞減少癥的處理原則

3 不良反應(yīng)管理過(guò)程中用藥方案調(diào)整共識(shí)

3.1 個(gè)體化用藥原則

要實(shí)現(xiàn)最大療效，規(guī)范化用藥是關(guān)鍵，后者與恰當(dāng)?shù)膭┝勘┞?、足夠的治療持續(xù)時(shí)間和正確的不良反應(yīng)處理密切相關(guān)；特別在患者不良反應(yīng)不可耐受的情況下，如何通過(guò)科學(xué)干預(yù)避免劑量減小和治療中止，是臨床醫(yī)生無(wú)法回避的問(wèn)題。

要實(shí)現(xiàn)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上的合理用藥，臨床醫(yī)生必須對(duì)這些影響因素有清晰的認(rèn)識(shí)。首先，要保證靶向治療藥物的劑量，這是臨床醫(yī)生必須重視的一個(gè)原則性問(wèn)題。

以國(guó)內(nèi)常用的舒尼替尼為例，發(fā)生3/4級(jí)以上不良反應(yīng)之后，目前的方案或劑量調(diào)整策略主要有如下幾種：方案有4/2轉(zhuǎn)為2/1方案、37.5 mg持續(xù)用藥方案、其他劑量減少方案［9］。目前，國(guó)際上對(duì)4/2方案轉(zhuǎn)為2/1方案的認(rèn)可度較高。其他靶向藥物的方案或劑量調(diào)整，應(yīng)該堅(jiān)持個(gè)體化的原則。

3.2 劑量?jī)?yōu)先原則

綜上所述，雖然多數(shù)不良反應(yīng)可以得到很好的臨床控制，但是畢竟有一些不良反應(yīng)需要通過(guò)減量或調(diào)整方案來(lái)延長(zhǎng)藥物暴露時(shí)間，最大化臨床獲益。我們知道，不同患者之間的差異性是巨大的，因此，需要根據(jù)不良反應(yīng)管理原則，采取個(gè)體化的方案或劑量調(diào)整好策略。在方案或劑量調(diào)整之后，如果不良反應(yīng)癥狀依然無(wú)法得到有效控制，必須及時(shí)終止治療。

4 專(zhuān)家共識(shí)總結(jié)

晚期腎癌靶向治療的最終目標(biāo)是提高這些患者的腫瘤控制效果和生活質(zhì)量。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，一方面，需要臨床醫(yī)生規(guī)范化用藥，通過(guò)科學(xué)管理潛在的不良反應(yīng)，最大化延長(zhǎng)用藥時(shí)間和保證足夠的藥物暴露劑量；另一方面，醫(yī)生、護(hù)士與患者之間的良好合作，對(duì)于臨床療效也非常重要?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)和參考國(guó)際上的研究進(jìn)展，國(guó)內(nèi)頂級(jí)的泌尿外科和腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家多數(shù)認(rèn)可積極的不良反應(yīng)管理模式，在此基礎(chǔ)上達(dá)成國(guó)內(nèi)第一份權(quán)威的晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)。

在對(duì)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)方面，專(zhuān)家們一致認(rèn)為：不良反應(yīng)是普遍存在的；不同靶向治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)譜存在個(gè)體化差異；多數(shù)的不良反應(yīng)癥狀較輕，危及生命的不良反應(yīng)少見(jiàn)；部分不良反應(yīng)(無(wú)危及生命危險(xiǎn))是藥物暴露的標(biāo)志物之一，必須權(quán)衡療效和潛在的不良反應(yīng)。

在不良反應(yīng)的處理原則方面，專(zhuān)家們一致認(rèn)為：多數(shù)的不良反應(yīng)強(qiáng)度為輕度至中度(1/2級(jí))，在治療的早期出現(xiàn)，通過(guò)常規(guī)的臨床處

理，可以得到很好的控制，不需要治療中止或永久性劑量減??；一些較重的3/4級(jí)不良反應(yīng)，需要積極的臨床干預(yù)(部分情況下調(diào)整劑量或減量)，癥狀控制之后，應(yīng)該堅(jiān)持足夠的藥物暴露和延長(zhǎng)用藥時(shí)間［10］；對(duì)于控制失敗，導(dǎo)致患者無(wú)法耐受或者危及生命的不良反應(yīng)(肝毒性)，可以考慮停藥或更換治療方案；患者和醫(yī)師應(yīng)當(dāng)了解治療中斷或劑量減小對(duì)治療結(jié)局的潛在影響。

在不良反應(yīng)的臨床管理方面，專(zhuān)家們一致認(rèn)為：積極管理不良反應(yīng)，延長(zhǎng)用藥時(shí)間，保證足夠的藥物劑量暴露，對(duì)于最大化靶向藥物的臨床療效非常關(guān)鍵；臨床醫(yī)師和護(hù)理人員應(yīng)該不斷提高對(duì)藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，應(yīng)該積極在MDT模式下提高不良反應(yīng)管理效果［11］；某些不良反應(yīng)是難以克服的，患者和醫(yī)師都必須清楚地了解臨床療效與潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［12］；醫(yī)師需要花費(fèi)大量精力減輕影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，開(kāi)展積極教育和溝通，提高患者的依從性［13］。

5 展望

隨著藥物選擇手段的增多和臨床經(jīng)驗(yàn)的豐富，不良反應(yīng)發(fā)生率在未來(lái)會(huì)不斷減少，其臨床管理水平會(huì)持續(xù)提高。臨床醫(yī)師、護(hù)士和患者應(yīng)當(dāng)了解不良事件的發(fā)生可能與對(duì)治療的良好應(yīng)答相關(guān)，必須權(quán)衡潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

多學(xué)科的MDT管理模式近年來(lái)在國(guó)內(nèi)獲得越來(lái)越多的重視，該管理模式對(duì)于靶向治療的臨床管理是非常重要的，有助于提高不良反應(yīng)的處理水平，提高患者的依從性，增強(qiáng)最大化靶向治療的臨床療效?；颊叩囊缽男怨芾恚瑢?duì)于療效的提升非常關(guān)鍵，對(duì)于構(gòu)建更加和諧的醫(yī)患關(guān)系也是必不可少的。

作為國(guó)內(nèi)第一份權(quán)威的多學(xué)科參與的晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)，該共識(shí)主要解決了原則性的指導(dǎo)。其他的臨床問(wèn)題，包括不良反應(yīng)發(fā)生程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)手段的選擇，有待更深入的專(zhuān)家討論和達(dá)成共識(shí)，期待有更適合中國(guó)人的個(gè)體晚期腎癌治療方案。未來(lái)，在MDT模式和患者依從性管理方面，需要更多的指導(dǎo)性建議。腎癌是異質(zhì)性腫瘤，個(gè)體化用藥是關(guān)鍵，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，通過(guò)嚴(yán)密的檢測(cè)和預(yù)估來(lái)管理不良反應(yīng)，最大化臨床用藥，有可能會(huì)給臨床管理帶來(lái)更多的便利。

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