新輔助放化療后手術(shù)時機選擇對進展期直腸癌患者預后影響的研究進展

張 斌 綜述，汪 昱 審校

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233

新輔助放化療后手術(shù)時機選擇對進展期直腸癌患者預后影響的研究進展

張 斌 綜述，汪 昱 審校

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233

進展期直腸癌行新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)后的延期手術(shù)可以增加根治切除機會，降低局部復發(fā)，同時改善患者總體生存率。常規(guī)的術(shù)前放化療與手術(shù)之間的時間間隔為4～6周，延長手術(shù)時間間隔可以增加腫瘤退縮的程度，但是超過6～8周也可能會增加手術(shù)難度、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的風險。回顧分析相關文獻，從腫瘤緩解率、預后、患病率和死亡率等方面對nCRT后延期手術(shù)時機選擇對預后影響的研究進展進行綜述。

新輔助治療；手術(shù)時機；局部進展期直腸癌

直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢，嚴重威脅國人的健康和生命。由于結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，多數(shù)病例就診時已是進展期，單純依靠外科手術(shù)治療已經(jīng)無法達到理想的治療效果，越來越多的新治療方案應用于進展期直腸癌，新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)后行延期手術(shù)就是目前研究較多的新方法之一。nCRT是相對于傳統(tǒng)術(shù)后輔助治療而言，又稱為術(shù)前輔助治療，指對于可切除的惡性腫瘤患者為更加有效的進行手術(shù)，而在術(shù)前進行的治療。美國癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2013版指南指出，對于大部分的Ⅱ期(淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層)和Ⅲ期(淋巴結(jié)陽性，無遠處轉(zhuǎn)移)直腸癌患者，推薦nCRT。晚期直腸癌的患者治療的主要目的是實現(xiàn)R0切除和盡可能保留肛門括約肌以提高患者的生活質(zhì)量。對于局部進展期腫瘤，nCRT可以縮小腫瘤體積，實現(xiàn)腫瘤降級的作用，從而提高腫瘤患者局部控制率和生存率。nCRT方案的選擇主要取決于治療目標、既往治療的類型和時限以及治療方案構(gòu)成中各種藥物不同的毒副作用譜等因素，因此在制定方案時要遵循個體化、安全化的原則。目前在進展期直腸癌的治療中使用著多

種有效的藥物，主要包括5-FU/LV、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、貝伐單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗等。NCCN指南推薦首選5-FU持續(xù)注射聯(lián)合放療，也可以選擇5-FU、LV聯(lián)合放療或卡培他濱聯(lián)合放療。而放療在國際上尚沒有統(tǒng)一的標準方案，在美國多使用長程放療，即總劑量45.0～50.4 Gy，25～28次分割，共進行5周。歐洲國家則使用短程放療方案，即總劑量25.0 Gy，5次分割。而我國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會推薦術(shù)前放療使用20.0～25.0 Gy/2～5周。

傳統(tǒng)的nCRT后，常常在6周以內(nèi)實施手術(shù)［1］。這樣既可以提高腫瘤的反應性，也可以讓患者從放化療引起的不良反應中部分恢復。然而，還有研究認為，如果將手術(shù)時間再往后延長，疾病的病理緩解率可能會更高［2］。這就使得部分研究者認為延長nCRT與延期手術(shù)之間的時間間隔，將會提高人群腫瘤根治性切除率。因此，我們通過對數(shù)據(jù)庫進行檢索，共篩選出22篇文獻進行分析(表1)。從腫瘤緩解率、預后、患病率和死亡率等方面對目前nCRT后延期手術(shù)時機選擇對預后影響的研究進展進行綜述。

1 腫瘤的緩解率

為了更好地了解延期手術(shù)的影響，研究者們做了隊列研究來比較常規(guī)時間間隔與延長時間間隔對于腫瘤降期的影響，其中最著名的隨機臨床試驗就是1999年的Lyon R90-01試驗［3］，該試驗結(jié)果證實，與2周的間隔時間相比，nCRT后6～8周的時間間隔不僅能夠降低腫瘤的分期，而且有較好的病理緩解率。Tulchinsky等［4］對132例患者分析后發(fā)現(xiàn)，延長間隔時間至7周以上，直腸癌患者獲得了更好的完全緩解率和近完全緩解率(17%和35%，P=0.03)。其他研究［5-7］也得出相似的結(jié)果。其主要原因可能是由于放療和化療之間的協(xié)同作用，可以增強二者的治療效應。然而，部分研究也未能得到腫瘤降期的療效，在降期效果較好的研究中，相比淋巴結(jié)的數(shù)目，腫瘤體積的改變可能是一個更加明顯的效果。Stein等［8］對33例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，時間較短組的腫瘤降期率為43%，而時間較長組為58%，盡管后者降期效果明顯好于前者，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.61)，且病理完全緩解率反而降低(21%和14%，P=0.97)。Moore等［9］對155例患者綜合分析后，也未能發(fā)現(xiàn)延長nCRT后手術(shù)時間會出現(xiàn)明顯的腫瘤降期效果(P=0.11)。隨后，有大量的研究者進行這方面的研究，時間間隔也各不相同，最長的超過16周［10］。近期Fang等［11］和Jeong等［12］均發(fā)現(xiàn)延長nCRT后，手術(shù)間隔時間均未明顯改善腫瘤完全緩解率。最近的薈萃分析也顯示，從病理完全緩解率方面來看，延長了治療間隔時間的患者，病理完全緩解率明顯要高于時間間隔短的患者(95%CI：1.19～1.68)［13］。

出現(xiàn)這種不一致性的原因有很多。首先，在陰性結(jié)果的試驗中，單純地定義一個時間間隔并不能完全準確地反映出腫瘤組織對治療的反應情況，即出現(xiàn)時間-效應曲線，如5 d［14］、44 d［9］、6周［15］或8周［16］。因為時間間隔越長，腫瘤壞死的程度也就越高。而在具有陽性結(jié)果的研究中，往往都對時間間隔有著清晰的劃分。如Evans等［17］將直腸癌患者手術(shù)間隔時間分為6周以內(nèi)、6～8周和8周以上，病理完全緩解率分別達到了5.6%、12.5%和17.8%，從該研究中可以看出隨著時間的延長，病理完全緩解率也逐漸增加。Sloothaak等［10］將1 593例直腸癌患者手術(shù)時間間隔分為13周以內(nèi)、13～14周、15～16周及16周以上，該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)nCRT后15～16周，患者出現(xiàn)了最高的病理完全緩解率(18.0%，P=0.013)。這也驗證了Evans的研究結(jié)果。其次，是研究的樣本量的大小。在任何一個試驗中，樣本量的多少與統(tǒng)計學的結(jié)果密切相關，這也可以直接反映在研究的效應量上。如Stein等［8］和Tran等［16］的樣本僅有33例和48例，而一些具有陽性結(jié)果的試驗的樣本量均較大。但是，也有樣本量較大的試驗得出了陰性的結(jié)果，如Lim等［18］對397例患者進行研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者的T分期降低十分接近(47.5%和44.4%)，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。第三，是治療措施的影響。對于單獨應用5-FU的治療措施而言，聯(lián)合多藥的治療措施往往有更好的病

理緩解率。但是并不絕對，如Tulchinsky等［4］單用5-FU后獲得了較高的病理緩解率。因此，通過目前的文獻情況，我們基本可以得出：對于nCRT與手術(shù)之間的時間間隔如果能夠達到8～16周，就可能在減少直腸癌腫瘤體積方面獲得更好的效果。

2 圍手術(shù)期患病率和死亡率

增加時間間隔對手術(shù)實施難度、術(shù)后的患病率和死亡率都有較大的影響。間隔時間太長可能會導致組織的纖維化，增加手術(shù)切除的難度。Tran等［16］發(fā)現(xiàn)時間間隔＞8周的患者對比較短時間間隔(≤8周)的患者，手術(shù)時間會相對延長(280 min vs 210 min)。延期手術(shù)的患者的平均住院時間也會延長(7.7 d vs 9.9 d)。但是多數(shù)研究認為，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義［4,9,19-21］，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率(包括術(shù)中失血、術(shù)后感染及吻合口并發(fā)癥)沒有顯著增加。多項研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，兩組之間手術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學意義［8-9,16］，而且延長手術(shù)間隔時間并不會增加術(shù)后30 d的死亡率［3,19］。此外，較長的時間間隔也可能使患者可以從nCRT的不良反應中恢復。因此，基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來說，延期手術(shù)被認為可能是安全的。但是除了延期手術(shù)，其他因素也可以影響并發(fā)癥和死亡率，需要多因素分析來驗證當前的結(jié)論。

3 預后

nCRT后局部進展期直腸癌患者預后的主要影響因素是能否發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤細胞，也就是腫瘤“種子”或稱為直腸系膜“微灶”［22-23］，這些細胞可能是術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移的“種子”。因此，有學者質(zhì)疑，術(shù)前較長時間間隔是否會導致腫瘤細胞“種子”的復蘇、增殖和播散。針對預后的結(jié)果主要集中在5年總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease-free survival，DFS)兩方面。對納入的文獻進行統(tǒng)計可以發(fā)現(xiàn)，Tulchinsky等［4］和Coucke等［14］的研究認為OS和DFS在兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05)，Calvo等［24］認為兩組的OS差異有統(tǒng)計學意義(55.9% vs 70.4%，P=0.014)，而DFS和5年的局部控制率差異無統(tǒng)計學意義(69.9% vs 74.9%，P=0.223；90.4% vs 94.5%，P=0.123)。其余的研究均未能獲得兩者的陽性結(jié)果［11,13-14,25-26］。此外，來自伊斯坦布爾的Saglam等［27］證實了手術(shù)切緣陽性的患者OS更低(78.8% vs 53.0%，P=0.04)。因此在目前，這種質(zhì)疑缺乏依據(jù)，相反，延期手術(shù)提高了腫瘤根治切除率，反而使患者獲得了生存期的延長。

但是應該要注意到兩個重要的問題。第一，目前的延期手術(shù)研究采用的時間間隔基本在6～12周，進一步延長時間窗(例如12周以上)是否存在隱患。因為有研究發(fā)現(xiàn)，從確診到手術(shù)之間過長的時間間隔(12～16周)也會導致DFS縮短［15］。第二，目前研究的平均隨訪時間≤5年，但據(jù)報道nCRT對于腫瘤細胞生長的自然病程會有一個長期抑制效應，與未接受nCRT的患者相比，接受nCRT的患者轉(zhuǎn)移或復發(fā)通常會延遲，有20%～30%的患者復發(fā)和轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在5年以后。因此為了更準確地評估延期手術(shù)的效果，可能需要延長隨訪時間。

4 討論

局部進展期直腸癌nCRT后手術(shù)時機的選擇近年來受到了研究者的極大關注。目前大數(shù)據(jù)研究將手術(shù)時間定在nCRT后4～6周內(nèi)進行。這樣，不僅腫瘤的緩解率可以維持在40%～60%，R0切除率也能有所提高。在臨床實際工作中，手術(shù)時機的選擇主要依賴于手術(shù)醫(yī)師的觀念和臨床經(jīng)驗。但是，隨著手術(shù)間隔時間的延長，有一部分患者會獲得較明顯的腫瘤反應性。目前，針對手術(shù)時間間隔的研究主要是回顧性研究，隨機對照性研究開展較少。因此，在這些獲得的研究結(jié)果中，各類研究偏倚的存在就是不可避免的。如研究人員在當時給予患者治療時，手術(shù)時間間隔并不是他們的首要目標。此外，在回顧性選擇數(shù)據(jù)時，研究者也往往會選擇那些結(jié)果陽性的病例進行報道。因此，大樣本的隨機對照研究十分必要。近期已經(jīng)有研究人員報道了他們的RCT研究方案［28］。相信隨著研究人員對局部進展期直腸癌的診治措施的理解以及患者需求的增加，針對該疾病的手術(shù)時

機選擇也會更加受到重視。

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Study of impact of operation time interval after neoadjuvant chemoradiotherapy for locally

progressed rectal patients’ outcome

ZHANG Bin, WANG Yu (Department of General Surgery, Shanghai

Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China)

WANG Yu E-mail: wangyu11122@yahoo.cn

Neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) is used to downstage locally advanced rectal cancer before surgery, in order to increase the chance of radical resection, reduce local recurrence, and improve overall survival. Accumulating data suggest that tumor response to nCRT is time dependent. A delay between nCRT and surgery may increase the proportion of patients that achieve a favorable response, and 4-6 weeks are considered to be a universal interval. However, delayed surgery beyond 6-8 weeks may increase the technical difficulty, and the risks of surgical complications and recurrence or metastasis. This article briefly reviews the relevant literature to evaluate the efficiency and safety of delayed surgery.

Neoadjuvant chemoradiotherapy; Operation time interval; Locally progressed rectal carcinoma

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.08.013

R735.3+7

A

1007-3639(2015)08-0635-06

2015-02-06

2015-04-15）

汪昱 E-mail：wangyu11122@yahoo.cn