乳腺癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的評估

王玉潔 綜述，柳光宇 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

乳腺癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的評估

王玉潔 綜述，柳光宇 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

新輔助化療或新輔助化療聯(lián)合生物靶向治療日趨成為局部晚期乳腺癌(Ⅱb～Ⅲ)的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，除了能降低原發(fā)腫塊的臨床分期，約有40%的患者能達(dá)到腋窩淋巴結(jié)的病理完全緩解，從而實現(xiàn)了腋窩淋巴結(jié)的降期。而對于經(jīng)過新輔助化療或化療聯(lián)合靶向治療后經(jīng)影像學(xué)評估達(dá)到腋窩淋巴結(jié)臨床完全緩解的患者，其腋窩淋巴結(jié)緩解情況的預(yù)測及新輔助化療后腋窩前哨淋巴結(jié)活檢等，仍存在諸多爭議，成為臨床治療選擇上的難題。本文擬對近年來新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)處理的相關(guān)研究及臨床試驗進(jìn)行分析和解讀，并對新近開展的臨床研究進(jìn)行梳理，以期為臨床提供更多參考信息。

新輔助化療；腋窩淋巴結(jié)；病理完全緩解；前哨淋巴結(jié)活檢；淋巴結(jié)標(biāo)記

新輔助療法始于20世紀(jì)70年代，最初僅用于不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌，且僅限于單一化療。如今新輔助療法已發(fā)展為包括化療、化療聯(lián)合靶向治療、化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在內(nèi)的綜合治療方式，正逐步應(yīng)用于可手術(shù)的局部晚期乳腺癌，其地位在臨床應(yīng)用中日益升高，并逐漸成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。據(jù)報道，約有40%的患者能達(dá)到腋窩淋巴結(jié)的病理完全緩解［1］，從而實現(xiàn)了腋窩淋巴結(jié)的降期；而在三陰性和HER-2陽性患者中，由于對化療和靶向藥物曲妥珠單抗的靈敏度高，腋窩淋巴結(jié)完全緩解的比例更高［2-3］。在臨床實踐中，對于新輔助化療后乳房腫塊明顯縮小或達(dá)到臨床完全緩解從而實現(xiàn)原發(fā)灶降期的患者，經(jīng)過與其溝通后，可采取保乳手術(shù)以達(dá)到保留乳房的目的，且其局部復(fù)發(fā)率及總生存期與單純切除手術(shù)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)［4-5］。但對于新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)處理，無論術(shù)前評估是否發(fā)生臨床完

全緩解，均采取腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)，從而使很多腋窩淋巴結(jié)達(dá)到病理完全緩解的患者失去保留腋窩的機(jī)會。但在目前臨床醫(yī)療中，如何預(yù)測腋窩淋巴結(jié)緩解情況以及經(jīng)病理證實腋窩淋巴結(jié)完全緩解如何進(jìn)一步處理，尚無可靠資料及高級別臨床證據(jù)。在個體化醫(yī)療時代，實現(xiàn)創(chuàng)傷最小、患者獲益最大是臨床實踐的最終目的，在新輔治療后腋窩淋巴結(jié)處理問題上如何實現(xiàn)這一目標(biāo)仍存在較多爭議。

1 數(shù)學(xué)模型預(yù)測新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)緩解情況

無創(chuàng)或微創(chuàng)、快速、可重復(fù)檢測的預(yù)測手段一直是臨床醫(yī)生的追求，更是患者的殷切期望，以美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)創(chuàng)建的計算圖表［6］及評分系統(tǒng)［7］為代表的數(shù)學(xué)模型用于預(yù)測前哨淋巴結(jié)陽性患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但由于其評估效果并不穩(wěn)定，并未在臨床中廣泛應(yīng)用。

在新輔助化療后臨床體檢腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰患者究竟能否避免腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)，在這一問題上也有研究者根據(jù)已有乳腺癌患者治療數(shù)據(jù)試圖建立預(yù)測模型用于臨床評估，在此僅對其中一個模型加以介紹［8］。這一計算圖表納入了年齡、腫瘤臨床分期(原發(fā)腫塊T分期)、腫瘤病理類型(小葉癌或?qū)Ч馨?、受體表達(dá)情況、化療方案(是否包含紫杉類)和HER-2過表達(dá)患者是否使用赫賽汀6個指標(biāo)進(jìn)行建模。受試者工作曲線顯示曲線下面積為0.77，具有中等預(yù)測價值；在界值為0.5時，靈敏度為43%，特異度為88%，此時有最好的陽性預(yù)測值65%。這就意味著當(dāng)一個經(jīng)過新輔助化療后臨床評價腋窩轉(zhuǎn)陰的患者各項指標(biāo)總評分達(dá)到0.5時，該患者有65%的可能性達(dá)到腋窩病理完全緩解，如果根據(jù)此結(jié)果給予患者免去腋窩清掃手術(shù)，則有35%的可能性使殘留有腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)遺留體內(nèi)，增加局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險［8］。因此計算圖表并不能很好預(yù)測新輔助化療后臨床腋窩轉(zhuǎn)陰患者的腋窩淋巴結(jié)緩解情況，必要的手術(shù)活檢手段不可或缺。

2 PET/CT在預(yù)測新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)緩解情況中的作用

PET/CT在臨床中主要用于惡性腫瘤患者全身轉(zhuǎn)移情況評估，近年來研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT在預(yù)測乳腺癌新輔助化療后原發(fā)灶緩解情況中有一定價值［9-13］，亦有研究證實其可用于預(yù)測新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)緩解情況。有文章報道了PET/CT這一應(yīng)用價值［14］。在此研究中，共有80例患者在新輔助化療前、新輔助化療2/3療程后(對應(yīng)4/8總療程)以及新輔助化療全部結(jié)束后接受了PET/CT檢查，新輔助化療后所有患者接受腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)。腋窩淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值相對變化即ΔSUVmax作為評價指標(biāo)與最終的病理結(jié)果進(jìn)行分析，以判斷其預(yù)測價值。研究中40%患者達(dá)到腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解，病理完全緩解患者的SUVmax較未達(dá)到病理完全緩解患者相對下降差值較大，第1次和第2次PET/CT差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001和0.025)。第2次PET/CT的曲線下面積為0.80，而第3次PET/CT的曲線下面積為0.65，第2次PET/CT較第3次預(yù)測價值高，且在ΔSUVmax為60%，即較基線PET/CT的SUVmax下降60%時，特異度(95%)和靈敏度(48%)最好，陽性預(yù)測值為86%。這一研究結(jié)果預(yù)示了PET/CT可能在預(yù)測新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)緩解情況中極具潛力。近年來也有越來越多的研究相繼證實這一結(jié)果，并且在HER-2過表達(dá)及三陰性亞組中得到類似陽性結(jié)果，似乎預(yù)示著PET/CT在此領(lǐng)域?qū)⒂懈蟀l(fā)展空間。但由于其價格相對較貴及其安全性限制了這一技術(shù)的應(yīng)用。

3 新輔助化療后的前哨淋巴結(jié)活檢

在臨床實踐中，擬行手術(shù)治療的乳腺癌患者，若術(shù)前臨床評估為腋窩淋巴結(jié)陰性，則推薦其接受腋窩前哨淋巴結(jié)活檢，其安全性及有效性(檢出率＞90%，假陰性率＜10%)已被廣泛接受，逐步取代了腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)對腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確的組織學(xué)分期。但在新輔助化療后，由于淋巴管破壞、淋巴管及淋巴結(jié)的纖維化及淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移等因素干擾，前哨淋巴結(jié)活檢的可行性及準(zhǔn)確性并未得到廣泛認(rèn)可，

從而使新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢成為另一爭議話題。一些小的回顧性研究顯示，新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢檢出率為63%～100%，而假陰性率為0%～39%［15-17］，均存在較大差異，可靠性較低。自2013年起，陸續(xù)有幾項前瞻性的隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果報道［18-20］，為新輔助化療后開展前哨淋巴結(jié)活檢提供了參考。

3.1 SENTINA臨床試驗

SENTINA是一項前瞻性的、多中心的臨床試驗，旨在通過對比新輔助化療前后前哨淋巴結(jié)活檢的準(zhǔn)確率和假陰性率來探究前哨淋巴結(jié)活檢在新輔助化療后的可行性［18］。

該試驗入組了1 737例接受新輔助化療的乳腺癌患者。1 022例臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的患者在新輔助化療之前接受了前哨淋巴結(jié)活檢，其檢出率為99.1%；該組患者或前哨淋巴結(jié)為陽性的患者在新輔助化療結(jié)束之后再次接受前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù)，第2次前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率只有60.8%，而假陰性率則高達(dá)51.6%。而新輔助化療前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性(經(jīng)觸診及腋窩淋巴結(jié)超聲評估)的患者在新輔助化療之后經(jīng)臨床評估為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰即接受前哨淋巴結(jié)活檢，該組人群的前哨淋巴結(jié)檢出率為80.1%，假陰性率為14.2%。假陰性率與所檢出的前哨淋巴結(jié)個數(shù)相關(guān)，只檢出一個淋巴結(jié)假陰性率為24.3%，若檢出數(shù)量為2個，則假陰性率相應(yīng)下降為18.5%。研究最終得出對于新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)由陽性轉(zhuǎn)為陰性的患者，前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率及準(zhǔn)確率并不可靠；而前哨活檢淋巴結(jié)數(shù)為1～2個淋巴結(jié)患者，這種手術(shù)方式同樣不適用；在新輔助化療前后均行前哨淋巴結(jié)活檢的方法在臨床實踐中不可取。

3.2 Alliance臨床試驗

Alliance是發(fā)表在JAMA的另一項旨在探究新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率的前瞻性、多中心研究，來自136個研究中心的756例患者入組該研究［19］。

所有患者的原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均需經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)驗證，根據(jù)AJCC標(biāo)準(zhǔn)分為cN1和 cN2期的患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過新輔助化療后，所有患者均在接受前哨淋巴結(jié)活檢后行腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)以驗證結(jié)果，最終663例患者信息納入結(jié)果分析中。該研究證實，在切除了超過2個前哨淋巴結(jié)后，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為12.6%，并沒有達(dá)到令人期待的＜10%的閾值，而當(dāng)檢出淋巴結(jié)個數(shù)≥3個時，假陰性率降至9.1%。此項研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)中采用染料(異硫藍(lán)或美藍(lán))及放射核素雙重標(biāo)記能提高前哨淋巴結(jié)檢出率，將假陰性率降低至10.8%。外科技術(shù)的提高或新的活檢技術(shù)出現(xiàn)是降低假陰性率的重要途徑。

3.3 SN FNAC臨床試驗

另有一項SN FNAC研究，在2013年ASCO年會上首次由Boileau等［20］對研究結(jié)果作了匯報。在這項前瞻性研究中，共入組了153例臨床分期為T0-3N1-2M0的乳腺癌患者，所有患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均經(jīng)組織學(xué)驗證，最終對141例患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計分析。此項研究為新輔助化療后前哨淋巴結(jié)的開展提供了積極證據(jù)，結(jié)果顯示新輔助化療后前哨淋巴結(jié)的檢出率為87.2%(123/141)，總假陰性率為9.9%(8/81)。當(dāng)只有一個前哨淋巴結(jié)被檢出時，假陰性率高達(dá)19.0%(4/21)；而檢出淋巴結(jié)數(shù)為2個或2個以上時，假陰性率則下降至6.6%(4/61) (P＜0.001)［20］。

從總結(jié)這三項臨床試驗的結(jié)果，我們可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)新輔助化療后僅有一個前哨淋巴結(jié)被檢出時，假陰性率普遍偏高，三個臨床試驗的假陰性率分別為24.3%、31.2%和19.0%。而隨著前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)量的增多，假陰性率相應(yīng)下降；術(shù)中采用染料標(biāo)記和放射性核素探測雙重示蹤法也能相應(yīng)降低前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率(表1)。同時，我們也可以從中得到啟示：一方面，在臨床應(yīng)用中，仍無確鑿證據(jù)證實新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢可靠性，此項技術(shù)往往易造成對新輔助化療后腋窩分期的低估，從而為高?；颊呗裣码[患；另一方面，對于經(jīng)新輔助化療后腋窩臨床轉(zhuǎn)陰的患者，在能保證前哨淋巴結(jié)檢出個數(shù)≥2個的情況下，前哨

淋巴結(jié)活檢手術(shù)仍值得一試，或許能為部分患者免去腋窩清掃手術(shù)，減少腋窩清掃手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥，而對其局部復(fù)發(fā)率及總生存期并無太大影響；而對于新輔助化療前腋窩分期較晚或化療結(jié)束后臨床評價腋窩淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)陰的患者，這一手術(shù)并不適宜。三項臨床試驗并未對入組患者進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，即根據(jù)現(xiàn)有的病理分子分型對入組患者進(jìn)行進(jìn)一步分析，以找到新輔助化療后開展前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的最佳人群。對于臨床上病理完全緩解率較高的患者如經(jīng)赫賽汀治療后HER-2過表達(dá)患者或?qū)熋舾械娜幮曰颊呋蛟S是新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的備選人群，其仍需進(jìn)一步研究證實。

表 1 三項前瞻性研究結(jié)果匯總Tab. 1 Summary of 3 prospective study results

4 新輔助化療前腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的標(biāo)記及新輔助化療后的活檢

腋窩淋巴結(jié)在經(jīng)過新輔助化療，惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡或退縮是否遵循一定的規(guī)律，即其中一個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的緩解情況能否代表整個腋窩淋巴結(jié)的緩解情況？治療前對轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)進(jìn)行標(biāo)記，治療后術(shù)中切除該標(biāo)記淋巴結(jié)，能否通過對標(biāo)記淋巴結(jié)的緩解情況來評估其他腋窩淋巴結(jié)的緩解情況？如果這一假設(shè)成立，對于經(jīng)新輔助化療后臨床評估腋窩轉(zhuǎn)陰的患者，采取治療前標(biāo)記，治療后切除標(biāo)記淋巴結(jié)，若標(biāo)記淋巴結(jié)達(dá)到完全緩解，是否可以免除腋窩清掃手術(shù)？2014年最新NCCN指南推薦應(yīng)在新輔助化療前評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)應(yīng)放置影像學(xué)可探及的標(biāo)記物。針對這一設(shè)想，來自荷蘭的一項研究似乎預(yù)示該想法不僅可行，而且還極具前景，在此對這項研究作一簡要介紹［21-22］。這一臨床技術(shù)稱為放射性碘粒子標(biāo)記腋窩腫大淋巴結(jié)(marking axillary lymph nodes with radioactive iodine seeds，MARI)。在新輔助化療前，在B超定位下，通過空心針穿刺將包裹在金屬鈦內(nèi)的碘粒子置于腫大淋巴結(jié)內(nèi)，在放置碘粒子之前，所有的腫大淋巴結(jié)須經(jīng)細(xì)針穿刺證實發(fā)生轉(zhuǎn)移。新輔助化療后，在術(shù)中經(jīng)γ射線探頭檢測到該標(biāo)記淋巴結(jié)并針對性切除后行腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)以檢測該項技術(shù)的準(zhǔn)確性和假陰性率等指標(biāo)(圖1)。經(jīng)過篩選入組后，共有103例患者簽署知情同意書，并完成整個臨床試驗，最終100例患者的臨床數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計分析。在這100例患者中，有3例患者因在新輔助化療前未能將碘粒子準(zhǔn)確放置于淋巴結(jié)中，從而造成MARI的淋巴結(jié)檢出率為97%。有5例患者的MARI淋巴結(jié)為陰性，但腋窩清掃術(shù)后病理證實為腋窩淋巴結(jié)部分緩解，假陰性率為7%(5/70)；整個研究準(zhǔn)確率為90%(46/51)，特異度高達(dá)100%［21］。早在2010年，該研究者所在團(tuán)隊即對這一技術(shù)進(jìn)行了報道，只在15例患者中進(jìn)行了小規(guī)模的臨床試驗，結(jié)果證實15例患者經(jīng)標(biāo)記的淋巴結(jié)均全部取出，從臨床實踐中驗證了這一技術(shù)的可行性［22］。

圖 1 MARI試驗流程Fig. 1 Procedure of MARI

這一項前瞻性研究結(jié)果似乎給臨床解決新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)評估這一難題提供了極好的參考，但仍存在諸多問題亟待探討。首先，該技術(shù)為一項新技術(shù)，必然要通過大量臨床試驗來驗證其可操作性。目前放射性碘粒子主要用于標(biāo)記臨床不易觸及的乳房病灶以便于術(shù)中定位開展保乳手術(shù)［23-24］，而對于標(biāo)記腋窩淋巴結(jié)以評估新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)緩解情況的報道較少，缺乏有力證據(jù)。其次，對于125I粒子的精確放置，需要技術(shù)較好的穿刺醫(yī)生進(jìn)行操作，學(xué)習(xí)曲線情況未知；對于適宜放置碘粒子的淋巴結(jié)性質(zhì)包括大小和位置，文章中也并未做詳細(xì)說明。再者，放射性碘粒子本身作為一種微弱的放射源，似乎對腋窩淋巴結(jié)起到某種程度上的放療作用，這一作用強(qiáng)度及性質(zhì)尚無可靠方法定量分析；放射性物質(zhì)長時間置于體內(nèi)，對患者及其接觸者是否有放射性損傷，以及由此帶來的倫理問題也是值得思考的。

MD Andersen癌癥研究所近期開展了一項前瞻性研究，對選擇性標(biāo)記腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的臨床可行性進(jìn)行了驗證［25］。10例患者在新輔助化療前在腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)放置了碘粒子，術(shù)中全部順利取出。這一結(jié)果也給上述技術(shù)的臨床可行性增加了佐證。該技術(shù)在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)評估中的初試結(jié)果似乎給臨床醫(yī)師帶來新的契機(jī)，其深入研究或許能為患者帶來更多益處。

總結(jié)近年來新輔助化療后臨床面臨的問題，腋窩淋巴結(jié)處理問題尤為突出，不斷涌現(xiàn)的大型前瞻性臨床試驗或新的檢測方法為解決這一系列問題提供有價值的參考，最終會帶動整個臨床實踐的發(fā)展。

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Evaluation of axillary lymph nodes response after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced

breast cancer

WANG Yujie, LIU Guangyu (Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai

Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 20032, China)

LIU Guangyu E-mail: liugy123@yahoo.com

Neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant chemotherapy in combination with targeted therapy has been widely accepted as the standard treatment for locally advanced breast cancer (Ⅱb-Ⅲ). Nearly forty percent of the patients who accepted neoadjuvant chemotherapy achieved pathological complete response of axillary lymph nodes in addition to downstage the primary lesions. However, for patients with clinical complete response of lymph nodes after pre-operative systemic therapy, there are constant controversies regarding the prediction of axillary lymph nodes response and sentinel lymph nodes biopsy after the treatment. Here we design to review the latest studies about how to evaluate the axillary lymph nodes response after neoadjuvant chemotherapy and try to enlighten the treatment choices in clinical practice.

Neoadjuvant chemotherapy; Axillary lymph nodes; Pathological complete response; Sentinel lymph nodes biopsy; Marking lymph nodes

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.08.012

R737.9

A

1007-3639(2015)08-0629-06

2015-02-06

2015-04-15）

柳光宇 E-mail：liugy123@yahoo.com