P38MAPK信號通路與uPA在卵巢癌細胞及組織中表達的相關性

鄒存華，王 宏，宋冬冬，南 平，盛 梅

1.勝利油田中心醫(yī)院婦產科，山東 東營257000；

2.勝利油田中心醫(yī)院保健科，山東 東營257000；

3.勝利油田中心醫(yī)院胃腸外科，山東 東營257000

P38MAPK信號通路與uPA在卵巢癌細胞及組織中表達的相關性

鄒存華1，王 宏2，宋冬冬3，南 平1，盛 梅1

1.勝利油田中心醫(yī)院婦產科，山東 東營257000；

2.勝利油田中心醫(yī)院保健科，山東 東營257000；

3.勝利油田中心醫(yī)院胃腸外科，山東 東營257000

背景與目的：P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase，P38MAPK)信號通路參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移過程，尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator，uPA)在腫瘤浸潤和轉移中發(fā)揮著重要作用。本實驗研究卵巢癌組織中P38MAPK、細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(serine threonine kinase，AKT)及uPA的表達與臨床病理特征的關系，并分析上述蛋白與uPA表達的相關性，探討P38MAPK信號通路與uPA在卵巢癌細胞及組織中的表達及臨床意義。方法：應用免疫組織化學法檢測49例卵巢癌組織中uPA、P38MAPK、ERK和AKT蛋白的表達，采用蛋白［質］印跡法(Western blot)檢測不同卵巢癌細胞系HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3中uPA和P38MAPK蛋白的表達，使用特異性抑制劑SB203580阻斷P38MAPK信號通路后檢測uPA蛋白表達水平的變化。結果：uPA、P38MAPK、ERK和AKT蛋白在卵巢癌組織中的表達陽性率分別為61.22%、57.14%、53.06%和55.10%。uPA蛋白的表達與P38MAPK呈正相關(r=0.865，P=0.001)，且與卵巢癌組織的臨床病理分期(P=0.029)、分化(P=0.03)和轉移程度(P淋巴=0.022，P大網膜=0.012)有關，而與患者的年齡(P=0.754)及組織學類型(P=0.652)無關。ERK、AKT蛋白的表達與卵巢癌淋巴結轉移(PERK=0.011，PAKT=0.022)和大網膜轉移(PERK=0.006，PAKT=0.000)有關，而與患者的年齡(PERK=0.000，PAKT=0.022)、組織類型(PERK=0.771，PAKT=0.245)及病理分期(PERK=1.000，PAKT=0.254)無關。卵巢癌細胞系HO-8910PM中uPA蛋白的表達水平明顯高于HO8910、SKOV3和CAOV3細胞系，使用SB203580阻斷P38MAPK信號通路后可降低uPA蛋白的表達，且隨著SB203580濃度升高uPA蛋白表達水平逐漸降低。卵巢癌中P38MAPK及uPA蛋白的表達與卵巢癌的預后顯著相關(Log-rank=3.897和11.044，P=0.048和0.001)。結論：卵巢癌組織中P38MAPK信號通路處于激活狀態(tài)；P38MAPK信號通路的激活可上調uPA的表達，促進卵巢癌的惡性進展；P38MAPK信號通路和uPA可能在卵巢癌侵襲和轉移的過程中發(fā)揮重要作用。P38MAPK和uPA蛋白有望成為卵巢癌預后評估的重要指標。

卵巢癌；尿激酶型纖溶酶原激活劑；細胞外信號調節(jié)激酶；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；P38絲裂原活化蛋白激酶信號通路

卵巢癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，易發(fā)生腹腔內種植轉移，早期不易發(fā)現且預后差，其死亡率居婦科腫瘤之首［1］。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT)信號通路均是哺乳動物細胞內廣泛存在的一類蛋白激酶，研究表明該類通路參與調節(jié)腫瘤細胞的增殖，其活性異常不僅能導致細胞惡性轉化，而且與腫瘤細胞的遷移、黏附、腫瘤血管生成以及細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的降解等相關，而ECM降解及基底膜的破壞是腫瘤浸潤和轉移的必要條件［2］。研究表明，尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator，uPA)及其受體介導的纖維蛋白溶解系統參與ECM降解，在結腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的侵襲和轉移過程中發(fā)揮重要作用［3-4］。近年來研究發(fā)現多種腫瘤細胞及組織中MAPK和PI3K/AKT信號轉導通路被激活［5］，但具體機制尚不清楚。有關此類信號通路與uPA之間相關性方面的研究較少。本研究檢測49例卵巢癌組織中P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase，P38MAPK)、細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、AKT及uPA蛋白的表達，并進一步驗證了體外培養(yǎng)不同卵巢癌細胞系HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3中MAPK信號通路關鍵信號分子P38MAPK和uPA蛋白的表達，探討卵巢癌細胞及組織中MAPK、PI3K/AKT信號通路與uPA蛋白的相關性。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 標本來源

收集勝利油田中心醫(yī)院病理科2007年3月—2014年3月手術切除卵巢組織患者共59例，其中卵巢癌組織49例，卵巢良性腫瘤組織10例，年齡28～67歲，平均年齡42歲。所有卵巢癌患者均接受腫瘤細胞減滅術，術前均未經任何治療，其中漿液性囊腺癌26例，黏液性囊腺癌15例，其他類型8例。手術切除標本均經10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，進行鏈霉抗生物素蛋白-過氧化物酶

(streptavidin-peroxidase，SP)法染色。按照國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2000年分期標準進行分期：Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期30例(表1)。

表 1 uPA和P38MAPK在卵巢癌組織中的表達與臨床病理特征的關系Tab. 1 The relationship between the expressions of uPA and P38MAPK and the clinical pathological features in ovarian cancer

1.1.2 細胞系

人卵巢癌細胞系HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3均由勝利油田中心醫(yī)院實驗室保存復蘇，細胞分別在37 ℃、CO2體積分數為5%、含10%胎牛血清的RPMI-1640和DMEM中培養(yǎng)，用0.25%胰蛋白酶消化傳代。

1.1.3 試劑

DMEM及RPMI-1640培養(yǎng)基、胎牛血清購自美國Gibco公司；鼠抗人P38MAPK、uPA、ERK和AKT單克隆抗體均購自美國Cell Signaling Technology公司；兔抗人uPA多克隆抗體購自武漢博士德公司；辣根過氧化物酶標記的羊抗兔、羊抗鼠二抗和兔抗人β-actin多克隆抗體均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 免疫組織化學法檢測卵巢癌組織中uPA、P38MAPK、ERK和AKT的表達

按照SP法試劑盒說明書步驟進行免疫組織化學染色，設立卵巢良性腫瘤組織作為對照組。切片常規(guī)脫蠟水化、抗原修復、敷一抗、顯色、復染。該實驗重復3遍。

1.2.2 蛋白［質］印跡法(Western blot)檢測HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3細胞系中uPA和P38MAPK蛋白的表達

培養(yǎng)HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3細胞，18 911×g離心10 min提取總蛋白。用不同濃度的SB203580(0、2、5和10 μmol/L)處理上述不同細胞系24 h后，提取蛋白。標準化蛋白濃度，每孔40 μg蛋白加入10%SDS-PAGE后，半干轉法將蛋白轉入PDVF膜，脫脂牛奶封閉，4 ℃溫育一抗過夜，室溫溫育二抗2 h顯色。該實驗重復3遍。

1.3 結果判定

根據陽性細胞的比率和染色深度分別進行評估，最后綜合評定。以腫瘤細胞中出現黃色及棕黃色顆粒為陽性表達，陽性細胞數＜10%為0分；陽性細胞數介于10%～25%之間為1分；陽性細胞數介于26%～50%之間為2分；陽性細胞數＞50%為3分。染色深度評分：0分為無染色；1分為淡黃色；2分為黃色；3分為棕黃色?？偡譃殛栃约毎谋嚷屎腿旧疃仍u分之和。1～2分為弱陽性(+)，3～4分為中強陽性(++)，5～6分為強陽性(+++)。

1.4 統計學處理

使用SPSS 17.0應用軟件處理數據。采用χ2檢驗、等級相關分析法和Log-rank檢驗比較分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 uPA、P38MAPK、AKT和ERK在卵巢癌組織中的表達及相關性分析

免疫組織化學法檢測結果顯示：uPA蛋白主要位于卵巢癌細胞質中，呈棕黃色顆粒，陽性率為61.22%；P38MAPK蛋白主要位于卵巢癌細胞核內，呈棕黃色顆粒，陽性率為57.14%；AKT和ERK蛋白表達主要位于卵巢癌組織的細胞質中，部分位于細胞核，其陽性率表達分別為53.06%和55.10%。等級相關分析結果顯示，卵巢癌組織中uPA與P38MAPK蛋白表達呈正相關(r=0.865，P=0.001)，而與AKT和ERK蛋白表達無明顯相關性(r=0.083和0.174，P=0.560和0.257，圖1，表1、2)。

圖 1 uPA、P38MAPK、AKT和ERK在卵巢癌及卵巢良性腫瘤中的表達Fig. 1 The expressions of uPA, P38MAPK, AKT and ERK in ovarian cancer and ovarian benign tumor

表 2 卵巢癌組織中uPA與P38MAPK、ERK、AKT之間的相關性Tab. 2 The correlation of uPA with P38MAPK, ERK and AKT in ovarian cancer

2.2 uPA、P38MAPK、ERK和AKT蛋白表達與患者臨床病理特征的關系

uPA和P38MAPK蛋白的表達與卵巢癌組織的臨床分期(χ2=4.778，P=0.029)、分化程度(χ2=4.727，P=0.030)和轉移程度(χ2=5.222和6.379，P=0.022和0.030)有關，而與患者的年齡(χ2=0.098，P=0.754)及組織學類型(χ2=0.203，P=0.652)無關。ERK和AKT蛋白表達與卵巢癌淋巴結轉移(χ2=7.039和5.743，P=0.010和0.022)和大網膜轉移(χ2=7.528和17.308，P=0.006和0.000)有關，而與患者的年齡(χ2=2.761和0.035，P=0.149和1.000)、組織類型(χ2=0.328和1.034，P=0.771和0.245)、分化程度(χ2=0.622和2.915，P=0.538和0.116)及臨床分期(χ2=0.077和1.000，P=1.496和0.254)無關(表1)。

2.3 轉移性不同的卵巢癌細胞系中uPA和P38MAPK蛋白表達

Western blot檢測結果顯示，高轉移性HO-8910PM細胞中P38MAPK和uPA蛋白表達明顯高于HO8910、SKOV3和CAOV3細胞系(圖2)。

圖 2 不同卵巢癌細胞系中uPA和P38MAPK蛋白表達Fig. 2 The expressions of uPA and P38MAPK in different ovarian cancer cell lines

2.4 SB203580阻斷P38MAPK信號通路后卵巢癌細胞系HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3中uPA蛋白表達水平的變化

用不同濃度的SB203580(0、2、5和10 μmol/L)處理細胞24 h，Western blot檢測結果顯示，不同卵巢癌細胞系中uPA蛋白表達水平均明顯下降，且表達水平隨著SB203580濃度升高而下降(圖3)。

圖 3 SB203580處理不同卵巢癌細胞系24 h后uPA蛋白的表達變化Fig. 3 Changes of the expression of uPA following SB203580 treatment for 24 h in different ovarian cancer cell lines

2.5 P38MAPK和uPA蛋白表達與卵巢癌預后的關系

對49例卵巢癌患者進行36～60個月的跟蹤隨訪，30例uPA陽性者死亡率為63.33%，19例uPA陰性者死亡率為36.84%；28例P38MAPK蛋白表達陽性者死亡率為60.71%，21例P38MAPK蛋白表達陰性者死亡率為42.86%。繪制Kaplan-Meier生存曲線并進行Log-rank檢驗，結果表明uPA和P38MAPK蛋白表達與術后生存率呈負相關(Log-rank=3.897和11.044，P=0.048和0.001，圖4、5)。

圖 4 uPA表達與患者術后生存率的關系Fig. 4 The relationship between the expression of uPA and postoperative survival rate of ovarian cancer patients

圖 5 P38MAPK表達與患者術后生存率的關系Fig. 5 The relationship between the expression of P38MAPK and postoperative survival rate of ovarian cancer patients

3 討 論

由于卵巢癌組織學復雜、缺乏特異性癥狀和有效的早期診斷手段，所以，卵巢癌極易發(fā)生擴散和轉移［1］。在卵巢癌細胞浸潤轉移過程中，ECM及基底膜成分被相關蛋白酶降解。uPA是一種絲氨酸蛋白水解酶，主要通過與uPAR結合發(fā)揮作用，參與生理、病理條件下細胞分化、遷移、組織重建、細胞周圍基質降解及刺激血管形成等過程［6］。目前公認的觀點是：纖溶酶具有降解不同腫瘤ECM及基底膜的功能，使膠原蛋白酶原激活成膠原蛋白酶，將基底膜中的主要成分膠原纖維水解，使細胞脫離原來位置向其他部位遷移；纖溶酶可激活前基質金屬蛋白酶-3，從而激活前基質金屬蛋白酶-9以及膠原的降解；另外，纖溶酶還可以通過增加血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的活性刺激血管生成［7］。uPA在不同乳腺癌組織中均有表達。Andres等［8］研究表明，乳腺癌組織中uPA的水平明顯高于正常乳腺組織，提示uPA有望成為提示乳腺癌早期浸潤的新指標。Ding等［9］研究結果表明，胃腸道腫瘤組織中uPA的表達明顯升高，且與組織的分化程度有關，分化程度越低其表達水平越高，提示uPA可預示潛在的腫瘤侵襲。本研究檢測了49例卵巢癌組織中uPA表達水平，結果顯示，uPA在卵巢癌組織中高表達，且在有淋巴結、大網膜轉移的組織中其表達量明顯高于其他卵巢組織。這與目前大多數研究結果相一致，提示uPA所激活的纖溶系統在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。

生長因子的細胞內信號轉導通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉移密切相關。MAPK和PI3K/AKT信號通路與細胞增殖和凋亡密切相關［2］，是近年來生物學研究的熱點。目前，MAPK信號通路主要有3種途徑：ERK通路、C-JunN2末端激酶(JUK)通路和P38通路。目前研究已經證實了JUK信號通路主要在應急反應中起到重要作用，并被多種細胞外應急信號激活，因此又被稱為應急活化蛋白激酶。而PI3K/AKT通路、P38通路和ERK通路主要參與調節(jié)腫瘤細胞的增殖、轉移、黏附、腫瘤血管生成和細胞外基質的降解等過程［5］。大量研究證實，PI3K/ AKT信號通路與子宮內膜癌和前列腺癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關［10-11］。有研究證實，乳腺癌組織中P38MAPK信號通路被激活，其關鍵蛋白P38MAPK表達明顯升高［12］。Chou等［13］的研究結果表明，P38MAPK信號通路參與uPA的表達調控，通過調控uPA的表達抑制宮頸癌細胞的增殖和遷移。但有關uPA蛋白與MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路相關性方面的研究報道較少，本研究采用免疫組化技術檢測了49例卵巢癌細胞中uPA與兩條信號通路中關鍵分子P38MAPK、ERK及AKT蛋白的表達水平。統計學分析結果顯示，uPA與P38MAPK的表達呈正相關，且與卵巢癌組織的臨床病理分期、分化程度和轉移程度有關，推測uPA和P38MAPK的表達可能與卵巢癌的惡性進展、侵襲轉移有關。卵巢癌組織中P38MAPK信號通路可能參與uPA的表達調控，通過降解ECM參與腫瘤細胞的侵襲和轉移。本研究又同時檢測了AKT和ERK兩種信號分子的表達，結果顯示三者之間無明顯相關性，提示PI3K/AKT和MAPK/ ERK信號通路并不參與uPA蛋白表達的調控。

為進一步驗證P38MAPK信號通路參與uPA的表達調控，本研究采用體外培養(yǎng)不同轉移能力的卵巢癌細胞系，并用Western blot檢測HO8910、HO-8910PM、SKOV3、CAOV3細胞系及P38MAPK信號通路特異性阻斷劑SB203580作用后uPA蛋白的表達。結果顯示，SB203580以濃度依賴的方式降低不同卵巢癌細胞系中uPA蛋白的表達，證明卵巢癌細胞中P38MAPK信號通路可能參與調控uPA蛋白表達。Wang等［14］的研究證實了uPA基因啟動子區(qū)有AP-1、SP-1和ETS等轉錄因子結合位點，P38MAPK信號通路活化后可磷酸化增強多種轉錄因子(ATF-2、ETS及NF-kB等)活性，而ATF-2可激活AP-1。推測P38 MAPK信號通路可能通過活化轉錄因子AP-1和

ETS引起uPA基因轉錄增強，uPA蛋白表達量增加，從而促進卵巢癌的侵襲和轉移。

眾所周知，卵巢癌預后差，死亡率約30%，在婦科死亡原因中居首位。約70%卵巢癌患者發(fā)現時已屬晚期，卵巢癌的早期診斷與早期治療是改善預后的關鍵，所以尋找有實用價值的腫瘤標志物成了近年來的重要課題。本研究通過跟蹤隨訪49例患者預后發(fā)現，uPA和P38MAPK蛋白與術后生存率呈負相關，提示uPA和P38MAPK蛋白表達與卵巢癌預后密切相關。

綜上所述，P38MAPK信號通路可能通過上調uPA的表達，促進卵巢癌細胞的惡性進展、侵襲和轉移，但其具體作用位點尚不清楚。目前研究如何抑制MAPK信號通路的轉導成為腫瘤治療的新靶點。uPA和P38MAPK有望為卵巢癌早期診斷和預后評估提供依據，而且可能為腫瘤治療開辟一條新途徑。

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Correlation between P38 mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway and uPA expression in ovarian cancer

ZOU Cunhua1, WANG Hong2, SONG Dongdong3, NAN Ping1, SHENG

Mei1(1.Department of Gynecology and Obstetrics, Shengli Oilfield Central Hospital, Dongying Shandong 257000, China; 2.Department of Health Division, Shengli Oilfield Central Hospital, Dongying Shandong 257000, China; 3.Department of Gastrointestinal Surgery, Shengli Oilfield Central Hospital, Dongying Shandong 257000, China)

SHENG Mei E-mail: shengmei1967@163.com

Background and purpose: P38 mitogen-activated protein kinase (P38MAPK) signal transduction pathway is involved in occurrence, development and transfer process in a wide variety of tumors. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) plays an important role in tumor invasion and metastasis. This study aimed to explore

Ovarian cancer; Urokinase-type plasminogen activator; Extracellular signal-regulated kinase; Serine threonine kinase; P38 mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.08.003

R737.31

A

1007-3639(2015)08-0572-07

2014-04-29

2014-07-05）

國家自然科學基金資助項目(30970651)；國家重點實驗室基金資助項目(SKLZZ200907)。

盛梅 E-mail：shengmei1967@163.com

the clinical significance of the P38MAPK signaling pathway and the expression of uPA in ovarian cancer. Methods: The expressions of uPA, P38MAPK, ERK and AKT were detected in 49 cases of cervical adenocarcinoma by immunohistochemistry. The expressions of uPA and P38MAPK were detected by Western blot in ovarian cancer cell lines HO8910, HO-8910PM, SKOV3 and CAOV3. The changes of uPA and P38MAPK were detected by SB203580, a specific inhibitor of P38MAPK signal transduction pathway. Results: The result of immunohistochemical method showed that positive expression rates for uPA, P38MAPK, ERK and AKT were 61.22%, 57.14%, 53.06% and 55.10%, respectively. The expression of the uPA was positively correlated with the P38MAPK (r=0.865, P=0.001), and related with clinicopathologic stage, differentiated degree, lymph node metastasis, but not related with age and histologic type (P＞0.05). The expressions of AKT and ERK were related with the lymph node metastasis and greater omentum metastasis (P＜0.05), but not related with age and histologic type (P＞0.05). The expression of uPA in HO-8910PM was higher than that in ovarian cancer cell lines HO8910, SKOV3 and CAOV3, and the expression of uPA reduced when the P38MAPK signal transduction pathway was cut off by the SB203580. The expressions of P38MAPK and uPA were negatively correlated with the prognosis of ovarian cancer (Log-rank=3.897 and 11.044, P=0.048 and 0.001). Conclusion: The P38MAPK signal transduction pathway was activated in ovarian cancer. The activated P38MAPK signal transduction pathway can raise the expression of uPA, which may contribute to the development of ovarian cancer. The result indicates that the P38MAPK signal transduction pathway and uPA might play an important role in the invasion and metastasis of ovarian cancer. P38MAPK and uPA might be useful markers for evaluating prognosis of ovarian cancer.