亞低溫聯(lián)合藥物治療新生兒缺氧缺血性腦病的研究進(jìn)展

歐明明 任太亮 張 燕 徐曉燕

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemia encephaiophy，HIE)是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致新生兒腦損傷。主要見(jiàn)于活產(chǎn)足月兒，發(fā)生率為1‰～2‰，存活患兒中20%～30%存在永久性的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷［1，2］。因此尋找治療HIE 的有效措施已成為圍生醫(yī)學(xué)的重要課題之一。迄今為止，針對(duì)HIE 的治療措施已展開(kāi)了一系列研究，丙種球蛋白、神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物在治療HIE 中的應(yīng)用在臨床試驗(yàn)中也取得一定的療效［3，4］，但仍以“三支持，三對(duì)癥”為主，2011 年出版的足月兒HIE 詢(xún)證治療指南指出，亞低溫療法是目前最有可能向臨床推廣的神經(jīng)保護(hù)方法［5］。亞低溫療法是采用人工誘導(dǎo)方法將體溫下降2 ～5℃，從而達(dá)到治療目的，隨著研究進(jìn)展證實(shí)亞低溫對(duì)新生動(dòng)物腦缺氧缺血損傷具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，其可能的作用機(jī)制包括:降低腦細(xì)胞代謝，減少細(xì)胞毒聚集或釋放，抑制神經(jīng)元凋亡等［6］。目前為止，亞低溫在治療新生兒HIE 的患者選擇、降溫方式、時(shí)間選擇及目標(biāo)溫度等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且低溫療法存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，因會(huì)影響所有的器官功能，有潛在的毒副作用或不良影響。目前發(fā)表的研究結(jié)果顯示，單純的亞低溫療法并不能提供完整的神經(jīng)保護(hù)，HIE 復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制意味著單一途徑的治療方法是不充分的，亞低溫聯(lián)合其他治療方法在減少腦損傷上可能會(huì)取得更大的成果，其可以延遲繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生，延長(zhǎng)治療的時(shí)間窗，因此，亞低溫與其他神經(jīng)保護(hù)措施的聯(lián)合是今后必然的治療方向［7］?，F(xiàn)就亞低溫與其他神經(jīng)保護(hù)措施的聯(lián)合治療相關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 亞低溫聯(lián)合抗癲癇藥(antiepileptic drugs，AEDs)

HIE 常伴發(fā)痙攣發(fā)作，雖然多數(shù)情況下痙攣發(fā)作能被常規(guī)的一線(xiàn)或二線(xiàn)治療所控制，但仍有一部分患兒會(huì)發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，往往需要多種AEDs 的聯(lián)合應(yīng)用［8］，因此AEDs 是新生兒HIE 常用的藥物之一。AEDs 的作用機(jī)制關(guān)鍵是控制癲癇的發(fā)作，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用，也就是說(shuō)AEDs 的治療價(jià)值不僅僅是對(duì)癲癇發(fā)作的控制，更大可能是阻止了癲癇發(fā)作所引起的續(xù)發(fā)傷害。由急性能源不足所引發(fā)的大腦缺氧與突觸和細(xì)胞活動(dòng)異常神經(jīng)元放電所引發(fā)的癲癇活動(dòng)相似，持續(xù)的癲癇狀態(tài)使極度活躍的神經(jīng)元處于持續(xù)去極化狀態(tài)，從而發(fā)生能量代謝異常。正因?yàn)榧毙源竽X缺氧和癲癇發(fā)作有著相似的突觸級(jí)聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)，因此AEDs 作為一種可能的神經(jīng)保護(hù)策略在HIE 中正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探索［9］。

1.1 亞低溫聯(lián)合托吡酯(topiramate，TPM)TPM 是一種有效的臨床可用的AEDs，其抗癲癇作用是通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)，通過(guò)減少興奮性氨基酸的釋放和缺血細(xì)胞的鈣超載，實(shí)現(xiàn)增加癲癇發(fā)作的閾值［10］。Follet 等［9］證明在給生后7 d 發(fā)生大腦缺氧的小鼠使用TMP，能阻止小鼠白質(zhì)損傷并減少后續(xù)的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)缺陷。當(dāng)然仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)TMP 是否也有利于保護(hù)新生兒的腦白質(zhì)。Liu 等［10］報(bào)道在發(fā)生缺氧缺血的小鼠動(dòng)物模型中單獨(dú)使用TMP 或者亞低溫療法，其所表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)作用都不顯著，而聯(lián)合使用兩種方法后，不僅能同時(shí)增加各自的功能性并且能大幅度提升大腦的病理變化。這些研究都為亞低溫治療HIE 結(jié)合藥物治療的評(píng)估提供了強(qiáng)大的支持，并為研究亞低溫聯(lián)合療法的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制開(kāi)辟了新的曙光，但仍需要更多的臨床前實(shí)驗(yàn)的支持。

1.2 亞低溫聯(lián)合丙戊酸(valproic acid，VAP)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶抑制劑在大出血、敗血癥、多發(fā)傷后能延緩生存時(shí)間［11］。VAP作為臨床上普遍使用的AEDs，被認(rèn)為是具有強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)功能、抗炎性和抗凋亡性的組蛋白脫乙酰酶抑制劑［12］。VAP 通過(guò)調(diào)控多個(gè)路徑和調(diào)節(jié)分子，包括磷酸-GSRεβ 和β-環(huán)鏈蛋白而起到治療作用，并且能對(duì)抗缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)神經(jīng)元不受傷害［13］。在體內(nèi)研究中，使用腦出血或創(chuàng)傷性出血的大型動(dòng)物模型已證實(shí)其有潛在的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)［14］。

亞低溫療法和組蛋白脫乙酰酶抑制劑度獨(dú)立使用已被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用，然而低溫療法的深度、開(kāi)始時(shí)間及VAP最佳使用計(jì)量尚無(wú)統(tǒng)一定論，為達(dá)預(yù)期結(jié)果，仍存在挑戰(zhàn)性，兩者的結(jié)合療法是否會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用值得期待。Jin 等［13］基于以上設(shè)想，把老鼠海馬的HT22 細(xì)胞暴露在20 μm 氯化鈷中，創(chuàng)造缺氧條件后培養(yǎng)6 ～30 h，細(xì)胞的生長(zhǎng)能力通過(guò)培養(yǎng)后所釋放的二甲基噻唑-二苯基溴化四唑和乳酸脫氫酶進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)用聚丙烯酰胺凝膠電泳法測(cè)量乙?；M蛋白H3，乳酸脫氫酶，缺氧誘導(dǎo)因子1а，磷酸-GSRεβ，β-環(huán)鏈蛋白和高遷移率族蛋白B1 的水平。得出結(jié)果，VAP 治療組得出高水平的乙酰化組蛋白H3，乳酸脫氫酶在各實(shí)驗(yàn)組都被抑制，尤其在結(jié)合治療組抑制更突出，抑制結(jié)果表現(xiàn)分別為:亞低溫+VAP 組(0.27±0.03)，VAP組(0.84±0.03)，亞低溫組(0.45±0.01);二甲基噻唑-二苯基溴化四唑的分析顯示結(jié)合治療法培養(yǎng)基中的活力細(xì)胞數(shù)增加了17.6%(n=5，P=0.01)。在結(jié)合療法培養(yǎng)基中缺氧誘導(dǎo)因子1α，磷酸-GSRεβ 表現(xiàn)為協(xié)同影響作用，而在VAP 培養(yǎng)基中高遷移率族蛋白B1 表現(xiàn)為增加，在低溫培養(yǎng)基中表現(xiàn)為抑制。實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)的海馬HT22 缺氧細(xì)胞，結(jié)合療法能提高生存率，并減少細(xì)胞死亡。這是第一個(gè)證明VAP 與低溫結(jié)合治療具有神經(jīng)保護(hù)協(xié)同作用的實(shí)驗(yàn)，這為我們?cè)陬A(yù)防缺氧后神經(jīng)元死亡開(kāi)發(fā)更有效的治療方法提供了寶貴的線(xiàn)索。

2 亞低溫聯(lián)合氙氣

谷氨酸主要通過(guò)激活門(mén)冬氨酸受體導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，因此可通過(guò)抑制這種受體發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。氙氣是一種惰性氣體，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合在門(mén)冬氨酸受體甘氨酸的結(jié)合位點(diǎn)而產(chǎn)生麻醉作用，他的作用效能和較少的系統(tǒng)性副作用是他成為一種很有前途的神經(jīng)保護(hù)劑。除了能在門(mén)冬氨酸受體起作用外，氙氣還可以通過(guò)其他的神經(jīng)保護(hù)途徑發(fā)揮作用，如激活許多致活酶，尤其是P-AKT 途徑。另外氙氣增強(qiáng)Bcl-2 的表達(dá)，Bcl-2 是神經(jīng)元保護(hù)中的一種凋亡因子［15］。許多體內(nèi)外研究已證明氙氣的確具有神經(jīng)保護(hù)功效，有相關(guān)報(bào)道，對(duì)懷孕老鼠的窒息胎兒用氙氣進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)減少幼崽海馬體的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［16］。盡管氙氣有極好的安全性和令人振奮的研究成果，但其高成本阻礙了其在常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，此外，使用這種氣體的理想濃度，時(shí)間管理和治療期需要進(jìn)一步的深入研究。

Ma 等［17］首先在體內(nèi)外模型中研究低溫與氙氣聯(lián)合治療HIE 的新生大鼠，發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)發(fā)生缺氧缺血的新生大鼠在吸入氙氣4 h 后聯(lián)合低溫療法，能顯著減少細(xì)胞死亡和大腦物質(zhì)缺損，改善神經(jīng)膜的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，并持續(xù)發(fā)揮作用到愈后30 d。Hobbs 等［18］同樣采用聯(lián)合療法治療缺氧缺血的新生大鼠，發(fā)現(xiàn)比兩者任何單一療法更具有神經(jīng)保護(hù)作用，除了能全面回歸發(fā)病前的機(jī)能狀態(tài)，還能顯著改善局部的病理變化，使得其在全球病理評(píng)分中減少71%。Thoresen 等［19］報(bào)道腦損傷后1 h 開(kāi)始低溫與氙氣結(jié)合治療，與腦損傷后立即開(kāi)始或者損傷后2 h 開(kāi)始結(jié)合治療，所產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用效果無(wú)差別。

氙氣與低溫聯(lián)合治療的神經(jīng)保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)在快速進(jìn)展，在此領(lǐng)域的后續(xù)研究工作關(guān)于氙氣的吸入時(shí)間、吸入濃度以及與低溫聯(lián)合治療的理想溫度將會(huì)是有待排解的議題。

3 亞低溫聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素

促紅細(xì)胞生成素基于其促紅細(xì)胞生成作用已被廣泛用于早產(chǎn)兒貧血的治療，其神經(jīng)保護(hù)作用在脊髓損傷，外傷性腦損傷、缺血性腦卒中和圍產(chǎn)期窒息有相關(guān)報(bào)道引證［20］，但其在不同類(lèi)型的神經(jīng)損傷中的保護(hù)性作用機(jī)制尚不明確，尤其是新生兒大腦受損的保護(hù)機(jī)制。促紅細(xì)胞生成素對(duì)大腦具有神經(jīng)保護(hù)作用，使新生兒腦損傷的好轉(zhuǎn)率從34%提升到79%［21］。其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能包括:在早期和晚期治療過(guò)程中受體介導(dǎo)的特異性影響和損害應(yīng)答的非特異性影響，促紅細(xì)胞生成素對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞和少突質(zhì)膠細(xì)胞具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡的作用，同時(shí)可促進(jìn)神經(jīng)再生和血管再生，這在損傷修復(fù)和神經(jīng)發(fā)育中是必不可少的［22］。

Slobodan 等［23］在圍產(chǎn)期窒息的新生小鼠模型實(shí)驗(yàn)中表明，促紅細(xì)胞生成素和低溫療法的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用兩種治療方法更具有神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示通過(guò)對(duì)海馬體背部、腹部和整個(gè)海馬體損傷度的測(cè)量，聯(lián)合療法比單獨(dú)使用低溫療法海馬體的損傷度顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Elizaethe等［24］對(duì)24 例使用亞低溫結(jié)合促紅細(xì)胞生成素的HIE 患兒進(jìn)行追蹤研究，結(jié)果顯示在新生兒期接受該治療的患兒沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育惡化的結(jié)果。陳桃英等［25］在研究亞低溫和促紅細(xì)胞生成素治療HIE 的結(jié)果顯示兩者均能減輕急性期腦損傷，改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，且兩者聯(lián)合治療效果更顯著。這些研究數(shù)據(jù)對(duì)此聯(lián)合療法的神經(jīng)保護(hù)作用提供了新的理論支持，并顯示其無(wú)長(zhǎng)期不良影響，是安全可靠的。

4 亞低溫聯(lián)合鎂

鎂作為單獨(dú)治療方法，在圍產(chǎn)期窒息，腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血及外傷性腦損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校贸龅呐R床實(shí)驗(yàn)結(jié)果不甚理想，然而在近期的圍產(chǎn)期窒息兒的研究中指出鎂治療腦損傷是相對(duì)安全的，并可以改善早期預(yù)后，但同樣有增加死亡率的趨勢(shì)［26］。在體外把鎂綁定在谷氨酸(N-甲基-d-天門(mén)冬氨酸)的結(jié)合位點(diǎn)，能夠有效減輕興奮性毒性損害，減少損傷的二次炎癥反應(yīng)，同時(shí)穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制自由基產(chǎn)生，并提高心血管穩(wěn)定性［27］。有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明產(chǎn)前使用鎂的早產(chǎn)兒在幼兒期會(huì)減少大腦性麻痹、粗大運(yùn)動(dòng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)［28］。Bruno 等［29］在缺氧缺血的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，鎂與亞低溫結(jié)治療的合療法能顯著減少低溫的持續(xù)時(shí)間和深度，同時(shí)提高治療效果，結(jié)果證明結(jié)合療法具有實(shí)效性，并存在多種潛在的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)表明其治療的相對(duì)安全性。由于鎂具有感應(yīng)快的優(yōu)點(diǎn)，所以有助于冷卻過(guò)程的進(jìn)行，他們認(rèn)為鎂可能會(huì)成為參與亞低溫輔助治療的完美方法。

在成年鼠中使用低溫結(jié)合鎂療法對(duì)腦缺血進(jìn)行預(yù)處理，比單獨(dú)使用兩種方法更能減少海馬區(qū)神經(jīng)元的缺失;對(duì)永久性大腦中動(dòng)脈閉塞的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校瑢㈡V的使用延遲至低溫療法后2～4 h，表現(xiàn)出更好的保護(hù)作用;同樣的結(jié)果，使用冷卻的硫酸鎂(33 ～34℃)對(duì)頸動(dòng)脈灌注，可使腦缺血部位的梗死面積減少，同時(shí)減輕腦水腫和神經(jīng)損害嚴(yán)重程度評(píng)分，比常溫鎂灌注效果更佳［30］。這些研究都顯示結(jié)合療法是有前途的，但尚未在新生兒HIE 中進(jìn)行測(cè)試，需要更多的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

5 亞低溫聯(lián)合褪黑素

褪黑素是松果體分泌的主要激素，由5-羥色胺衍生而來(lái)，是一種強(qiáng)有力的抗氧化劑，能直接清除氧自由基，并對(duì)羥基的自由基有高度的破壞性，還可以間接對(duì)抗氧化酶，如谷胱苷肽氧化酶、谷胱甘肽還原酶、過(guò)氧化物歧化酶及過(guò)氧化氫酶進(jìn)行負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控［31］。褪黑素對(duì)缺氧缺血的新生鼠仔具有腦保護(hù)作用，通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型單方面子宮動(dòng)脈結(jié)扎，造成宮內(nèi)生長(zhǎng)受阻，使用褪黑素進(jìn)行干預(yù)后可以顯著減少小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞的激活［32］。褪黑素對(duì)羊胎缺氧缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屯瑯泳哂斜Ｗo(hù)作用，其可通過(guò)降低血液和大腦的炎癥反應(yīng)從而衰減細(xì)胞死亡，進(jìn)而對(duì)腦白質(zhì)產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究對(duì)模擬人類(lèi)新生兒腦損傷病變的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?包括大鼠、小鼠、豬、羊等)對(duì)產(chǎn)前產(chǎn)后實(shí)施褪黑素干預(yù)治療，表現(xiàn)出良好的神經(jīng)保護(hù)作用，強(qiáng)調(diào)褪黑素系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)效力［33］。

褪黑素很容易穿過(guò)胎盤(pán)屏障在產(chǎn)前就能干預(yù)使用。對(duì)其使用量減少用來(lái)防止腦損傷進(jìn)行有力駁斥。法國(guó)項(xiàng)涉及多中心治療試驗(yàn)PREMELIP 正在進(jìn)行［34］，用來(lái)測(cè)試早產(chǎn)嬰兒的褪黑素組織的神經(jīng)屬性。該實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯脕?lái)確定褪黑素的使用劑量，在早產(chǎn)的危險(xiǎn)下通過(guò)非腸道途徑為產(chǎn)婦給藥，用來(lái)減少空間數(shù)據(jù)分析(束的空間統(tǒng)計(jì)學(xué)方法)下彌散張量成像下發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)損傷程度;另一個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)是在英國(guó)的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行的，這是一個(gè)探索性的、涉及多中心的、雙盲測(cè)試的、隨機(jī)的及安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。該試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估褪黑素的用量，在常規(guī)特別護(hù)理之外，以防止早產(chǎn)嬰兒遭受腦損傷。它的主要目的是用來(lái)證明褪黑素可以減少腦損傷和磁共振成像下的腦白質(zhì)疾病。

通過(guò)獨(dú)立的新生動(dòng)物腦損傷模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出褪黑素作為早產(chǎn)兒腦保護(hù)劑是可行的，由于褪黑素很容易透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障，將有希望作為產(chǎn)前干預(yù)措施來(lái)減少或防止腦損傷在人群中的影響［34］。盡管褪黑素具有強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用，但在全球保護(hù)大腦發(fā)育的戰(zhàn)略中并不是惟一選擇，在未來(lái)新生兒腦損傷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中應(yīng)該把褪黑素和其他腦保護(hù)治療相結(jié)合，其中與亞低溫療法的結(jié)合將會(huì)是新的重要課題。

亞低溫與其他藥物結(jié)合治療HIE 在臨床試驗(yàn)中也在如火如荼的進(jìn)行中，亞低溫聯(lián)合川芎嗪能有效減輕缺氧缺血引起的腦損傷，為HIE 的臨床治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)及理論基礎(chǔ)［35］。盡管亞低溫療法和單一的幾種治療方法在臨床前實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出極好的神經(jīng)保護(hù)作用，但結(jié)合療法所表現(xiàn)出來(lái)獨(dú)特的作用機(jī)制有望在新生兒HIE 的治療中達(dá)到更突出的目標(biāo):預(yù)防急性病變、增加保護(hù)治療的時(shí)間窗及增強(qiáng)修復(fù)能力。雖然結(jié)合療法在目前的研究中呈現(xiàn)極好的前景，但仍存在許多問(wèn)題，如與藥物結(jié)合使用的最佳溫度、最佳時(shí)機(jī)等，臨床前研究仍是我們深入探索的領(lǐng)域，同時(shí)聯(lián)合療法的提出也為新生兒HIE 的治療迎來(lái)了新的曙光。

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