維生素D 與糖尿病腎病

劉 燕 戴 武

糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用所致。長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可引起多個(gè)器官的慢性并發(fā)癥，其中糖尿病腎病是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前尚無(wú)有效的預(yù)防和干預(yù)手段，有必要通過(guò)研究尋找新的防治方法。近年來(lái)研究［1］表明維生素D 缺乏是慢性腎臟病的重要特征，具有激素活性的維生素D3 亦顯示出具有腎臟保護(hù)作用。本文將對(duì)維生素D 與維生素D 受體(vitamin dreceptor，VDR)在糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程中的作用及維生素D 補(bǔ)充治療效果進(jìn)行綜述。

1 維生素D 及其受體概述

維生素D 是一種脂溶性類固醇衍生物，由不同的維生素D原經(jīng)紫外線照射后形成，其中最重要的是來(lái)源于植物性食物中所含的麥角骨化醇(維生素D2)、動(dòng)物性食物中所含的膽骨化醇(維生素D3)以及皮膚中的7-脫氫膽固醇。以上原料經(jīng)吸收入血后，先后經(jīng)過(guò)肝臟的25-羥化酶和腎臟的1α 羥化酶的催化作用，生成其活性形式1，25(OH)2D3［2］。VDR 為親核蛋白，介導(dǎo)1，25(OH)2D3發(fā)揮生物效用，屬于核受體超家族成員。VDR分為膜受體和核受體兩大類。膜受體主要參與鈣磷平衡的維持;核受體通過(guò)影響相應(yīng)基因的表達(dá)，從而控制蛋白質(zhì)的合成。VDR 在體內(nèi)廣泛存在，在腎臟VDR 選擇性的分布于腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、遠(yuǎn)曲小管、近曲小管、髓袢升支和集合管［3］。維生素D 進(jìn)入細(xì)胞核后與VDR 結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，并將其激活，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。

2 維生素D 的經(jīng)典與非經(jīng)典作用

活性維生素D3 的經(jīng)典作用是使鈣質(zhì)在骨質(zhì)中沉積增加;動(dòng)員骨鈣入血;使小腸黏膜對(duì)鈣、磷的吸收增加;促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收;且與甲狀旁腺激素有協(xié)同作用。但隨著研究的深入，維生素D 在糖脂代謝、血管病變、感染/炎癥等方面亦發(fā)揮了重要作用，引發(fā)了生物醫(yī)學(xué)界對(duì)維生素D 的非經(jīng)典作用的研究熱潮。維生素D 通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的VDR 結(jié)合可影響自身免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及惡性腫瘤，表現(xiàn)出多種生物活性作用，比如:介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)及多種內(nèi)分泌腺激素分泌、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，拮抗細(xì)胞增殖，參與細(xì)胞凋亡等，因而廣泛應(yīng)用于自身免疫疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、癌癥治療以及骨質(zhì)疏松癥等［4］。

3 維生素D 的非經(jīng)典作用與糖尿病腎病

李冬梅等［5］研究顯示維生素D 缺乏的糖尿病患者腎病的患病率增加，而這種增加作用不受年齡、性別以及是否使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等影響，提示維生素D 缺乏與糖尿病腎病呈獨(dú)立相關(guān)性。Diaz 等［6］通過(guò)檢測(cè)1216 例成年糖尿病患者血清中維生素D 水平從而得出結(jié)論，維生素D 缺乏或者不足者在糖尿病患者中所占比例較高，在調(diào)整了種族、性別、年齡、吸煙、高膽固醇、高血壓、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist，ARB)的使用等可變因素后，維生素D缺乏或不足與糖尿病腎病獨(dú)立相關(guān)。陳忠鋒等［7］認(rèn)為補(bǔ)充活性維生素D 可以減少早期糖尿病腎病尿微量白蛋白，減輕腎臟纖維化，且聯(lián)合ARB 治療后療效更為顯著。Bonakdaran 等［8］發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病中缺乏維生素D 的患者存在微量白蛋白尿，使用骨化三醇治療8 周后微量白蛋白尿減少，同時(shí)舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白水平和糖化血紅蛋白下降，高密度脂蛋白上升，提示及早補(bǔ)充維生素D 對(duì)有糖尿病腎病危險(xiǎn)因素的患者有益。Zeeuw 等［9］對(duì)正在接受ACEI 或ARB 治療的2 型糖尿病腎病患者進(jìn)行研究，將患者分為對(duì)照組、低劑量(1 μg)帕立骨化醇組、高劑量(2 μg)帕立骨化醇組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，接受高劑量帕立骨化醇組24 h 尿蛋白明顯下降，而低劑量組的尿蛋白肌酐比值下降不明顯。同時(shí)，接受高劑量帕立骨化醇組收縮壓及腎小球?yàn)V過(guò)率降低，提示活性維生素D 類似物能有效的降低尿蛋白。上述研究表明糖尿病腎病與維生素D 關(guān)系密切。維生素D 保護(hù)腎功能，延緩腎臟病變進(jìn)展的可能機(jī)制如下。

3.1 改善胰島素敏感性眾所周知，表達(dá)在胰島β 細(xì)胞的1-α羥化酶使調(diào)節(jié)25(OH)D 轉(zhuǎn)變成具有活性的1，25(OH)2D 的關(guān)鍵酶。位于β 細(xì)胞的VDR，也是胰島素受體基因反應(yīng)啟動(dòng)子。1，25(OH)2D3參與β 細(xì)胞的VDR 受體的代謝，對(duì)胰島β 細(xì)胞功能有影響。1，25(OH)2D3可以誘導(dǎo)鼠胰島細(xì)胞的胰島素代謝，促進(jìn)胰島素原轉(zhuǎn)變成胰島素［10］。維生素D 通過(guò)直接刺激胰島素受體增加胰島素敏感性，通過(guò)激活在骨骼肌，脂肪組織中調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的活化過(guò)氧化酶受體，增加胰島素反應(yīng)性，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)［11］。

胰島素分泌依賴于鈣離子，維生素D 可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣離子濃度，鈣離子內(nèi)流入β 細(xì)胞而影響胰島素的分泌。維生素D 與胰島素敏感性有關(guān)的另一個(gè)可能是甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。維生素D 不足或者缺乏可使循環(huán)PTH升高，降低胰島素敏感性，可能會(huì)進(jìn)一步使糖耐量受損［12］。原發(fā)性甲旁亢患者通常伴隨體內(nèi)維生素D 缺乏，多有糖耐量異?；蛱悄虿?。PTH 升高可通過(guò)調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的細(xì)胞外鈣濃度來(lái)影響胰島素敏感性［13］。同時(shí)，PTH 參與脂肪代謝過(guò)程，PTH 升高可以促進(jìn)脂肪生成，導(dǎo)致肥胖，通過(guò)鈣離子途徑抑制脂肪分解。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病腎病的一個(gè)重要特征是巨噬細(xì)胞在腎小球和間質(zhì)的浸潤(rùn)以及腎小球基底膜的增生和間質(zhì)纖維化。1991 年Hasegawa 等［14］首次證實(shí)前炎癥細(xì)胞因子參與了糖尿病腎病的發(fā)展，炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要因素。李新杰等［15］通過(guò)研究指出，C 反應(yīng)蛋白與糖尿病腎病密切相關(guān)，且隨糖尿病腎病嚴(yán)重程度加重C 反應(yīng)蛋白逐漸升高。Zhang 等［16］研究表明1，25(OH)2D3可通過(guò)阻斷細(xì)胞膜上的核因子-κB 信號(hào)系統(tǒng)，抑制MCP-1 活性，使促纖維化因子、炎癥趨化因子和細(xì)胞因子的分泌減少，減少促氧化反應(yīng)物質(zhì)的生成，從而保護(hù)腎臟功能。Makibayashi 等［17］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D 的類似物22-奧沙骨化三醇可減少小鼠的腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。Sanchez 等［18］對(duì)糖尿病腎病大鼠使用帕立骨化醇和骨化三醇發(fā)現(xiàn)即使在蛋白尿沒(méi)有減少的情況下，腎臟MCP-1、IL-6 和IL-18 的mRNA 表達(dá)均有減少，免疫組化結(jié)果示，MCP-1、IL-6 減少，而在培養(yǎng)的足細(xì)胞中，MCP-1、IL-6、腎素和纖連蛋白mRNA 表達(dá)均受到抑制，同時(shí)抑制了MCP-1 的分泌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明VDR 的激活減少了巨噬細(xì)胞對(duì)腎小球、腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞的浸潤(rùn)，細(xì)胞凋亡和EMC 沉積，對(duì)腎臟有局部的抗感染作用。

3.3 保護(hù)足細(xì)胞糖尿病腎病早期重要的分子病理特征之一是腎小球足細(xì)胞損傷［19］，足細(xì)胞相關(guān)蛋白nephrin 和podocin 表達(dá)異常是足細(xì)胞損傷的特征性標(biāo)志。有研究［20］表明高糖可啟動(dòng)足細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)其脫落，減少腎小球內(nèi)足細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。Kuhlmann 等［21］報(bào)道在接受腎大部切除術(shù)的小鼠，補(bǔ)充維生素D 可改善腎小球硬化，減輕足細(xì)胞增大，從而減少蛋白尿。國(guó)內(nèi)學(xué)者［22］通過(guò)研究，指出糖尿病腎病大鼠腎組織足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白Nephrin 和Podocin 蛋白表達(dá)均明顯下降，足細(xì)胞上述病理變化經(jīng)過(guò)活性維生素D 干預(yù)后可顯著改善，使蛋白尿降低。這些結(jié)果表明活性維生素D 可顯著抑制糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞損傷，為活性維生素D 防治早期糖尿病腎病足細(xì)胞損傷提供了實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。

3.4 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)糖尿病腎病早期的高濾過(guò)狀態(tài)導(dǎo)致局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)興奮，使腎小管細(xì)胞和腎系膜細(xì)胞腎素和血管緊張素原的產(chǎn)生增加，繼而使局部血管緊張素II 增加，是導(dǎo)致糖尿病腎病的關(guān)鍵因素。血管緊張素II 可以擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高濾過(guò)和囊內(nèi)壓升高，損傷濾過(guò)膜。同時(shí)血管緊張素II 本身能誘導(dǎo)許多前纖維蛋白生長(zhǎng)因子、前炎癥因子、趨化因子、細(xì)胞因子的生成，共同促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。

活性維生素D 是RAS 系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，因此可以通過(guò)抑制RAS 而阻止糖尿病腎病腎臟損害。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中剔除近球細(xì)胞上的VDR，腎素水平增高，表明1，25(OH)2D3可以調(diào)節(jié)腎素的表達(dá)。維生素D 通過(guò)阻斷腎素基因啟動(dòng)子上的cAMP 反應(yīng)原件而抑制腎素基因的轉(zhuǎn)錄，使腎素、血管緊張素Ⅱ的水平降低［23］。

RAS 系統(tǒng)與1，25(OH)2D3的相互作用不僅表現(xiàn)在活性維生素D3 對(duì)腎素的影響，對(duì)醛固酮亦有影響。醛固酮也是RAS系統(tǒng)的組成部分，因?yàn)槿┕掏鹱饔玫柠}皮質(zhì)激素和VDR 同屬于一個(gè)核受體超家族，已有實(shí)驗(yàn)［24］提示醛固酮能通過(guò)ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑加強(qiáng)1，25(OH)2D3的效應(yīng)，但兩者相互作用的具體因子尚未發(fā)現(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型中使用維生素D 類似物防止RAS 激活，比通過(guò)增加目前所使用的RAS 抑制劑對(duì)治療更有益［25］。

隨著對(duì)糖尿病腎病的研究深入，臨床逐漸認(rèn)識(shí)維生素D 在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中的作用。維生素D 可能通過(guò)改善胰島素敏感性、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)足細(xì)胞、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)等途徑保護(hù)腎臟功能，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)展，然而其確切的機(jī)制和治療效果尚待更多研究進(jìn)行探討和證實(shí)。

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