吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、地塞米松治療非霍奇金淋巴瘤療效觀察

施小梅，顧康生

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽合肥 230022)

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)是一組生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)具有較強(qiáng)異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，起源于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞。目前對(duì)于侵襲性B細(xì)胞來(lái)源NHL(B-NHL)多采用CHOP或R-CHOP方案治療，約50% ～70%患者接受該經(jīng)典方案治療后能獲得完全緩解，但是仍有部分患者對(duì)該方案不敏感或短期緩解后復(fù)發(fā)。而T細(xì)胞來(lái)源NHL(T-NHL)較B-NHL侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，至今尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。故T-NHL和復(fù)發(fā)難治的B-NHL仍是治療一大難題。本研究回顧性分析了我科2011年1月—2014年9月診治的35例接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、地塞米松(GLD)方案治療的NHL患者，其中包括15例T-NHL患者和20例復(fù)發(fā)難治的B-NHL患者，研究該方案治療的有效性和安全性，旨在為T-NHL和復(fù)發(fā)難治的B-NHL尋求安全有效的治療方案。

1 資料和方法

1.1 病例資料 收集2011年1月—2014年9月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的35例經(jīng)組織病理學(xué)和免疫組化確診的NHL患者為研究對(duì)象，包括T細(xì)胞淋巴瘤患者15例(初治8例和復(fù)發(fā)難治的7例)，其中NK/T細(xì)胞淋巴瘤9例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤2例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例，外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型1例，間變大細(xì)胞性淋巴瘤1例，蕈樣霉菌病1例。復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞淋巴瘤患者20例，包括彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤15例，套細(xì)胞淋巴瘤4例，結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT淋巴瘤)1例。復(fù)發(fā)性 NHL的診斷標(biāo)準(zhǔn):一線方案化療2個(gè)周期以上達(dá)到完全緩解(CR)，并且持續(xù)應(yīng)用至6～8個(gè)周期后停藥，停藥至少1個(gè)月后復(fù)發(fā);難治性NHL的確定標(biāo)準(zhǔn):在治療的任何時(shí)間都未達(dá)到CR;在治療過(guò)程中達(dá)到部分緩解(PR)后小于1個(gè)月疾病進(jìn)展;在達(dá)到CR后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。35例患者中8例患者使用了GLD聯(lián)合門冬酰胺酶方案治療，9例患者聯(lián)合放療，11例患者聯(lián)合利妥昔單抗治療(包括8例初治BNHL患者和3例復(fù)發(fā)難治B-NHL患者)，7例單獨(dú)使用GLD方案。5例患者合并有慢性乙型肝炎。復(fù)發(fā)難治的27例患者(包括T細(xì)胞和B細(xì)胞)中25例一線使用CHOP或R-CHOP方案治療，2例患者一線分別使用的是FMD和EP方案，二線、三線及以上使用的是DICE、EP、GP、FMD、阿糖胞苷聯(lián)合鉑類，阿糖胞苷聯(lián)合表阿霉素方案治療。復(fù)發(fā)難治性NHL患者既往中位方案數(shù)為1(1～3)，既往中位化療周期數(shù)為6(1～10)。患者臨床基本資料如表1。

表1 患者臨床基本資料

1.2 治療方案 35例患者接受GLD方案:吉西他濱1 000 mg·m－2，靜脈滴注，d1，8;奧沙利鉑 130 mg·m－2，靜脈滴注 d1;地塞米松 20 mg·d－1，靜脈滴注，d1～4。21 d為1個(gè)周期?；熐俺Ｒ?guī)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查，如因血液學(xué)指標(biāo)或體能狀況未達(dá)到化療標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)延期化療。化療期間予以止吐、水化、利尿、堿化尿液等處理?；?個(gè)周期后復(fù)查CT以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按惡性淋巴瘤Cheson修訂標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行療效評(píng)估;療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià):完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)按(CR+PR)患者數(shù)所占總數(shù)的比例計(jì)算，疾病控制率(DCR)按(CR+PR+SD)患者數(shù)所占總數(shù)的比例計(jì)算。化療毒性嚴(yán)重程度按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，分為0～I(xiàn)V度。無(wú)疾病進(jìn)展期(PFS)定義為開(kāi)始化療獲得穩(wěn)定至腫瘤開(kāi)始進(jìn)展或死亡的時(shí)間。按照此定義本研究中22例患者可評(píng)價(jià)PFS?？偵嫫?OS)為自開(kāi)始化療至死亡或末次隨診的時(shí)間(注明是否仍生存)。隨訪時(shí)間從化療結(jié)束始至死亡、失訪或研究確定的隨訪截止日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 35例患者均可評(píng)價(jià)近期療效，完全緩解(CR)7例，部分緩解(PR)11例，維持穩(wěn)定(SD)4例，進(jìn)展(PD)13例，客觀有效率(ORR)為51.4%，疾病控制率(DCR)為62.9%，其中在 T細(xì)胞淋巴瘤的治療中獲得的ORR和DCR分別為73.3%和80%，且8例初治T細(xì)胞淋巴瘤患者中，7例治療有效，ORR達(dá)87.5%，CR率為37.5%，僅1例PD。在7例復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤的治療中獲得的ORR為57.1%，DCR為71.4%。在復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤的治療中獲得的ORR和DCR分別為35%和50%，具體見(jiàn)表2和表3。

表2 GLD方案治療復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞淋巴瘤的療效/例(%)

表3 GLD方案治療T細(xì)胞淋巴瘤的療效/例(%)

2.2 遠(yuǎn)期療效 隨訪截止日期2014年9月30日，35例患者中14例患者死亡，19例患者仍存活，8例患者至今仍無(wú)進(jìn)展，2例患者失訪。22例患者可評(píng)價(jià)PFS，中位 PFS為 5個(gè)月(95%CI:0～17.7個(gè)月);中位 OS為 9.5 個(gè)月(95%CI:7.8 ～34.2 個(gè)月)。其中T細(xì)胞淋巴瘤8例初治患者中7例可評(píng)價(jià)PFS，中位PFS為5個(gè)月，8例患者的中位OS為12個(gè)月;7例復(fù)發(fā)難治的患者，5例患者可評(píng)價(jià)PFS，中位PFS為11.5個(gè)月，7例患者的中位OS為14個(gè)月。20例復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞淋巴瘤患者中，10例患者可評(píng)價(jià)PFS，中位PFS為2.8個(gè)月，20例患者的中位OS為6個(gè)月。見(jiàn)圖1，2。

2.3 不良反應(yīng) 本治療方案毒副反應(yīng)較小，無(wú)治療相關(guān)性死亡。主要不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制，部分有Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)、Ⅰ度周圍神經(jīng)毒性和Ⅰ～Ⅱ度非進(jìn)行性肝腎功能損害。極少數(shù)患者有Ⅰ度蛋白尿、血尿。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板生成因子及昂丹司瓊/托烷司瓊等對(duì)癥處理后均能耐受。1例合并有慢性乙型肝炎的患者使用GLD方案化療4個(gè)周期后達(dá)CR，因病毒載量升高而停止化療行抗病毒治療，至今仍無(wú)進(jìn)展。具體見(jiàn)表4。

表4 GLD方案化療毒副反應(yīng)(例，n=35)

3 討論

以CHOP或CHOP樣方案為主的綜合治療被認(rèn)為是侵襲性NHL最佳的治療方案，總體CR率約為50% ～70%，但仍有約一半成為復(fù)發(fā)或難治的患者，預(yù)后較差［2］。雖有一項(xiàng)大樣本研究表明利妥昔單抗聯(lián)合方案的使用能使B-NHL的治療難治率降低至13.6%［3］，但對(duì)于這部分復(fù)發(fā)難治性 B-NHL仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。而且T-NHL較B-NHL侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，經(jīng)典 CHOP方案對(duì)多數(shù) TNHL不敏感，有研究發(fā)現(xiàn)含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合方案治療外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的5年生存率僅37%［4］。2007年 NCCN指南強(qiáng)調(diào)了PTCL的個(gè)體化治療，并將臨床試驗(yàn)推薦作為一線治療方案。目前復(fù)發(fā)難治的侵襲性NHL的二線、三線挽救治療方案比較多，包括 EPOCH、DHAP/ESHAP、GEMOX、DICE、GDP等，但其中仍缺乏一種公認(rèn)的首選方案。

吉西他濱(gemcitabine，GEM)是一種新型的脫氧胞苷類似物，為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物。自1998年Bernell等［5］用吉西他濱單藥治療3例難治性NHL患者取得較好的療效后，吉西他濱逐漸成為治療復(fù)發(fā)難治性NHL的研究熱點(diǎn)。Fossa等［6］報(bào)道吉西他濱單藥治療31例復(fù)發(fā)難治的侵襲性NHL的ORR為19%，中位PFS為6個(gè)月，且毒副反應(yīng)可耐受。Zinzani等［7］研究吉西他濱單藥治療39例T細(xì)胞淋巴瘤患者，ORR為51%，CR和PR分別為23%和28%，且不良反應(yīng)輕微。近年來(lái)多項(xiàng)研究表示吉西他濱聯(lián)合方案治療NHL能夠取得一定療效。Nieto等［8］采用吉西他濱聯(lián)合白消安和美法侖治療骨髓移植后的NHL，結(jié)果顯示35例B-NHL的整體有效率為100%，完全緩解率為69%;11例T-NHL的整體有效率和完全緩解率均為66%。Aribi等［9］進(jìn)行的一項(xiàng)GDP(吉西他濱、順鉑、地塞米松)方案和ESHAP(足葉乙苷、阿糖胞苷、順鉑和甲潑尼龍)方案分別治療老年性B-NHL的對(duì)比研究顯示GDP方案治療獲得的OR、3年OS率和3年P(guān)FS率均優(yōu)于ESHAP方案，在老年B-NHL患者中更具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)。

奧沙利鉑(oxaliplatin，LOHP)是第三代鉑類抗癌藥物，其抗腫瘤作用與順鉑相似，但腎毒性和消化道不良反應(yīng)等毒副作用均較順鉑輕微，且與順鉑無(wú)交叉耐藥。Oki等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示用奧沙利鉑單藥治療31例難治性NHL患者，ORR達(dá)27%，且對(duì)順鉑耐藥的病例也有明顯療效。Kim等［11］采用IFETOx方案(異環(huán)磷酰胺、足葉乙苷和奧沙利鉑)方案治療23例復(fù)發(fā)難治性NHL，ORR為65.2%，2年的PFS率和OS率分別為51.4%和56.1%。吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤作用。國(guó)內(nèi)陸穎等［12］比較了吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)方案和吉西他濱聯(lián)合順鉑(GDP)方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL淋巴瘤的療效及安全性，結(jié)果顯示GEMOX方案總有效率達(dá)67.9%，胃腸道反應(yīng)較GDP方案更低，耐受性更好，且在T細(xì)胞NHL或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中優(yōu)勢(shì)更明顯。

地塞米松(Dexamethasone)為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過(guò)敏及免疫抑制活性，對(duì)淋巴細(xì)胞性白血病及淋巴瘤具有溶淋巴作用，并且能夠起到減輕化療引起的惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)的作用，是淋巴瘤治療方案中的重要藥物組成。2007年NCCN指南已將吉西他濱聯(lián)合鉑類和地塞米松方案作為NHL的二線推薦方案。

本研究采用GLD方案治療15例T細(xì)胞淋巴瘤患者獲得的ORR和DCR分別為73.3%和80%，在20例復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者獲得的ORR和DCR分別35%和50%。8例初治T細(xì)胞淋巴瘤中7例為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，使用放療聯(lián)合GLD方案治療均有效。目前，國(guó)內(nèi)外使用GLD方案一線治療T細(xì)胞淋巴瘤的研究鮮有報(bào)道，Yim等［13］研究采用吉西他濱聯(lián)合鉑類(包括順鉑、奧沙利鉑、卡鉑)和甲強(qiáng)龍治療29例T細(xì)胞淋巴瘤，其近期療效ORR和DCR(分別為72.4%和75.7%)與本研究結(jié)果類似(分別為73.3%和80%)，但該研究與本研究中位OS差異較大分別為70個(gè)月和12個(gè)月，考慮可能跟本研究病例數(shù)較少且隨訪時(shí)間短有關(guān)。El Gnaoui等［14］采用利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱+奧沙利鉑(R-GEMOX)方案治療復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤，ORR達(dá) 83%，本研究的有效率(ORR)僅為35%，明顯低于該研究，考慮可能與加用利妥昔單抗，病例數(shù)不同以及B-NHL亞型的構(gòu)成比不同有關(guān)。全組35例患者中發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少占14.3%，Ⅲ/Ⅳ度血小板減少占17.1%，經(jīng)過(guò)粒細(xì)胞刺激因子和血小板生成素處理后骨髓抑制易被糾正。經(jīng)過(guò)止吐藥物作用后，胃腸道副反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ度為主，發(fā)生率為22.9%，肝腎功能損害均為Ⅰ～Ⅱ度非進(jìn)行性損害，發(fā)生率分別為22.9%和5.7%。14.3%患者發(fā)生Ⅰ度周圍神經(jīng)毒性?？傮w毒副反應(yīng)耐受性良好，無(wú)治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，GLD在T細(xì)胞淋巴瘤和復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞淋巴瘤中有一定療效，毒副反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步行多中心、大樣本的臨床研究其有效性和安全性。

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